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배경
우리는 혈청 25(OH)D 결핍과 치매 및 알츠하이머병(AD) 위험 사이의 연관성을 포괄적으로 조사하는 것을 목표로 했습니다.
행동 양식
우리는 데이터베이스 개시부터 2019년 1월까지 출판된 관련 기사에 대해 Pubmed, Cochrane Library, Embase 및 관련 검토 기사의 참조 목록을 체계적으로 검색했습니다. 합동 위험 비율(HR) 및 95% 신뢰 구간(CI)은 무작위 효과 모델을 사용하여 계산되었습니다. Stata 12.0 통계 소프트웨어 패키지를 사용합니다.
결과
이 메타 분석에는 12개의 전향적 코호트 연구와 4개의 단면 연구가 포함되었습니다. 비타민 D 결핍(< 20ng/ml)의 경우 치매와 AD의 통합 HR은 각각 1.32(95%CI: 1.16, 1.52)와 1.34(95%CI: 1.13, 1.60)였습니다. 하위 그룹 분석에서 중등도의 비타민 D 결핍(10~20ng/ml)에 대한 치매 및 AD의 통합 HR은 각각 1.48(95%CI: 1.19, 1.85) 및 1.51(95%CI: 1.04, 2.18)이었습니다. 심각한 비타민 D 결핍(< 10ng/ml)의 경우 1.20(95%CI: 0.99, 1.44) 및 1.36(95%CI: 1.01, 1.84)입니다.
결론
비타민 D 결핍과 치매 및 AD 사이에는 상당한 연관성이 있습니다. 중등도 비타민 D 결핍(10~20ng/ml)에 비해 중증 비타민 D 결핍(< 10ng/ml)과 치매 및 AD 사이에는 더 강한 연관성이 있습니다.
배경
치매는 사망과 장애의 주요 원인 중 하나입니다. 현재 전 세계적으로 약 4,800만 명이 치매를 앓고 있으며, 이 숫자는 2050년까지 2.73배 증가할 것으로 예상된다[ 1 ]. 매년 거의 천만 명이 치매로 진행됩니다. 진단을 받는 평균 연령은 약 80세입니다[ 2 ]. 이는 전 세계적으로 매년 약 818억 달러의 AD 치료 비용이 소요되는 등 의료 시스템에 엄청난 부담을 안겨줍니다[ 3 ]. AD는 가장 흔한 유형의 치매로 전체 치매 사례의 75%를 차지합니다[ 4 ]. 치매는 원인을 알 수 없는 난치성 퇴행성 신경질환이다. 따라서 많은 연구자들은 치매 발병을 지연시키기 위한 관련 예방적 개입을 탐구하는 데 중점을 두었습니다. 몇 가지 관련 위험 요소가 확인되었습니다. 그러나 이에 대한 증거는 다양하고 설득력이 없습니다. 과체중, 흡연, 당뇨병, 고혈압, 고콜레스테롤혈증 및 심혈관 질환과 같은 치매에 대한 잠재적으로 수정 가능한 다른 위험 요소 외에도 비타민 D 결핍의 잠재적인 예후 역할이 제안되었습니다[ 5 ]. 신경영양증, 신경전달, 신경보호 및 신경가소성에서 비타민 D의 역할로 인해 비타민 D 결핍이 치매 및 AD의 진행에 중요한 역할을 할 수 있다고 제안되었습니다[ 5 ]. 일부 연구자들은 비타민 D를 "잊혀진 신경스테로이드"라고 부릅니다[ 6 ]. 유기체는 주로 음식 섭취와 피부 합성을 통해 비타민 D를 얻습니다. 발표된 임상 연구에 따르면 전 세계적으로 햇빛 노출 부족으로 인해 비타민 D 결핍증을 앓고 있는 사람이 10억 명에 달하는 것으로 추산됩니다[ 7 ]. 또한, 햇빛이 적은 지역에 거주하는 사람들은 비타민 D가 풍부한 식품을 더 많이 섭취해야 합니다[ 8 ]. 피부의 7-DHC는 자외선(290~315 nm의 태양 자외선 B 방사선)에 조사되고 간에서 처리되어 25(OH)D 3 를 생성합니다 . 이는 체내에서 비타민 D의 안정적인 저장 및 분석 형태입니다. 몸 [ 9 ]. 신장 처리된 1,25-(OH) 2 D 3 는 유기체에서 비타민 D의 유일한 활성 대사산물입니다[ 9 ]. 1,25-(OH) 2 D 3 의 합성과 제거에 관여하는 효소는 시상, 해마, 기저핵과 같은 뇌 영역에서 발현되는데, 이는 비타민 D가 중추 신경계에서 자가분비 경로와 측분비 경로를 모두 가지고 있음을 시사합니다. 10 , 11 ]. 또한, 연구에 따르면 비타민 D의 유전자 다형성은 AD 감수성과 관련이 있는 것으로 나타났습니다 [ 12]. 현재까지 여러 체계적인 검토와 임상 시험에서 비타민 D 결핍과 인지 저하 사이의 관계에 대해 논의했지만 이러한 연구의 결론은 모순적입니다. 5개 코호트 연구에 대한 최근 메타 분석에서는 적절한 비타민 D가 치매 및 AD 위험 감소와 관련이 있는 것으로 나타났으며, 연구자들은 선택 편향 및 출판 편향 가능성이 있는 단면 연구를 제외했습니다. 5개 코호트 연구에 대한 최근 메타 분석에서는 적절한 비타민 D가 치매 및 AD 위험 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이 연구의 저자는 단면적 연구와 선택 편향 및 출판 편향 가능성이 있는 연구를 제외했습니다[ 13 ]. 성인 18,974명을 대상으로 한 또 다른 메타 분석에서는 심각한 비타민 D 결핍(10ng/ml 미만)이 치매 위험을 54% 증가시키는 것으로 나타났습니다[ 14 ]. 그러나 최근 중동의 13,044명의 참가자를 대상으로 한 전향적 코호트 연구에서는 중년에 측정된 비타민 D 농도가 낮을수록 20년 추적 기간 동안 인지 저하 속도가 빨라지는 것과 유의한 관련이 없다고 보고했습니다[ 15 ]. 또 다른 체계적 검토에서는 인지 저하와 혈장 25-(OH)D 농도 사이의 유의미한 상관관계를 찾지 못했습니다[ 16 ]. 기존 문헌에는 몇 가지 한계가 있습니다. 이전의 체계적 검토는 이제 구식입니다. 최근 발표된 많은 연구는 사용 가능한 메타 분석에 포함되지 않았으며, 대부분의 발표된 연구에는 하위 그룹 분석 및 상관 관계 탐색을 위한 데이터가 부족했습니다. 또한, 중등도의 비타민 D 결핍(10~20ng/ml)과 치매 및 AD 사이의 연관성을 조사한 이전 메타 분석은 거의 없습니다. 또한 메타 분석 결과의 불일치는 문헌 검색 전략, 포함 기준, 통계 분석 및 교란 요인 조정의 차이로 인해 발생할 수 있습니다. 비타민 D 결핍은 전 세계적으로 모든 연령층에서 흔히 발생합니다. Pearson 상관관계를 사용한 단면 분석에서는 노인과 젊은층(30~60세)의 낮은 비타민 D 수치가 인지 능력의 상당한 저하와 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다[ 17 ]. 그러나 비타민 D 결핍(< 20ng/ml)이 치매 및 AD 발병 위험과 관련이 있는지에 대한 체계적인 평가는 없습니다. 이러한 정보는 치매 발병을 예방하는 데 중요합니다. 따라서 본 연구의 목적은 비타민 D 결핍과 치매 및 AD 발병 위험 사이의 연관성을 각각 추정하는 것이었습니다.
행동 양식
검색 전략
데이터베이스 개시부터 2019년 1월 1일까지 출판된 관련 연구를 식별하기 위해 Pubmed, Cochrane Library 및 Embase의 체계적인 문헌 검색이 수행되었습니다. 문헌 검색 전략은 PICO 원칙을 기반으로 했습니다[ 18 ]. 검색에는 "비타민 D" 또는 "25(OH)D", "알츠하이머병" 또는 "치매" 등과 관련된 키워드 조합이 포함되었습니다. 각 세트 내의 모든 용어는 부울 연산자와 결합되었습니다. 논리 연산이라고도 알려진 부울 연산은 문헌 검색 전략에 적용할 수 있는 수학적 방법입니다. 핵심 용어를 연결하는 데 사용되는 "OR" 또는 "END"와 같은 간단한 용어입니다. 검색 전략에서 누락된 관련 연구를 식별하기 위해 검색된 모든 기사의 참고 문헌 목록도 수동으로 검색되었습니다. 영어로 출판된 연구만 포함될 자격이 있었습니다. 고려된 모든 연구는 참고문헌 관리 소프트웨어(Endnote X·8·0·0)로 가져왔고 중복된 출판물은 삭제되었다.
포함 기준 및 연구 선택
AD에 대한 진단 기준은 2011년 미국에서 개정된 국립 신경 및 의사소통 장애 및 뇌졸중 연구소와 알츠하이머병 및 관련 장애 협회(NINCDS-ADRDA)를 참조했습니다. 선택 기준에는 다음이 포함되었습니다. 2) 18세 이상, (3) 대조군을 이용한 관찰(단면적, 환자-대조군, 종단적) 또는 중재적 설계, (4) 25(OH)D의 혈액 측정, (5) 효과적인 신경심리학적 테스트, ( 6) 보고된 위험 추정치(혈청 25(OH)D의 각 범주와 관련하여 치매 또는 AD에 대한 상대 위험 또는 위험 비율(HR) 및 해당 95% 신뢰 구간(CI) 및 (7) 보고된 치매 또는 AD 발병률) 제외 기준에는 다음이 포함됩니다: (1) 불완전한 데이터가 있는 연구(치매에 대한 상대적 위험 또는 위험 비율이 보고되지 않았거나 초록으로만 발표된 연구), (2) 기타 심리적, 대사적 또는 신경학적 상태를 조사한 연구, (3) 기준선에서 치매 또는 인지 장애 진단을 받은 참가자. 두 명의 독립적인 저자(FL-G, RP-W)가 미리 지정된 기준에 따라 검색된 모든 연구의 제목과 초록을 선별했습니다. 연구의 포함 또는 제외에 관한 분쟁은 합의에 도달하기 위한 토론이나 제3의 검토자를 참여시켜 해결되었습니다.
연구 품질의 데이터 추출 및 평가
포함된 각 연구에서 관련 정보를 캡처하기 위해 사전 설계되고 표준화된 데이터 추출 양식이 개발되었습니다. 수집된 정보에는 첫 번째 저자 이름, 출판 연도, 국가, 연구 설계, 평균 연령, 추적 기간, 성별, 조정 요인, 혈청 25(OH)D 평가 방법, 표본 크기 및 보고된 위험 추정치가 포함되었습니다. 혈청 25(OH)D의 다양한 범주에 걸쳐 치매 및 AD에 대한 95% CI. 연구가 해당 데이터를 추출하기에 충분한 정보를 제공하지 않은 경우, 필요한 추가 정보를 얻기 위해 저자에게 연락했습니다. 두 명의 저자가 독립적으로 각 연구에서 데이터를 추출하고 데이터의 일관성을 비교했습니다. 편향 위험은 Cochrane 편향 위험 도구와 NOS를 사용하여 평가되었습니다. 모든 불일치는 그룹 토론을 통해 해결되어 합의에 도달했습니다.
데이터 합성 및 통계 분석
HR 및 95% CI는 모든 연구에서 효과 크기의 척도로 간주되었습니다. 모든 통계 분석은 Stata 12.0 소프트웨어 패키지를 사용하여 수행되었습니다. 우리는 의학 연구소의 권장 사항에 따라 혈청 비타민 25(OH)D를 < 10ng/ml(심각한 결핍), 10~20ng/ml(중등도 결핍), ≥ 20ng/ml의 세 가지 범주로 나누었습니다( 부족하지 않음 또는 충분함(참조 범주). 연구 이질성은 I 2 추정 에 의해 평가되었습니다 . Cochrane 검토 그룹 기준에 따라 연구 이질성은 낮은 이질성( I 2 < 25%), 중간 이질성( I 2 25~50%), 높은 이질성( I 2 > 50%)의 세 가지 수준으로 구분되었습니다. 통계적 이질성이 발견되지 않은 경우 고정 효과 모델이 사용되었습니다. 그렇지 않으면 무작위 효과 모델이 사용되었습니다. 포함된 연구들 간에 이질성이 없다면 고정효과모형과 확률효과모형의 결과는 일관된다. 관련 하위 그룹 분석에서는 APOE 유전자 및 연구 유형을 고려했습니다. 출판 편향은 Begg의 테스트로 평가되었습니다. 깔대기 플롯이 시각적으로 대칭이거나 P > 0.05인 경우 출판 편향이 없는 것으로 간주됩니다. 또한, 메타 회귀 분석을 사용하여 치매 또는 AD 위험과 추적 기간 간의 연관성도 조사했습니다. 상관 계수는 β로 표현되었습니다. 민감도 분석도 수행되었습니다. 결과의 안정성을 조사하기 위해 각 연구를 차례로 제거했습니다. 유의성은 0.05 미만의 P 값 으로 설정되었습니다 .
결과
연구특성
연구 선별 흐름도는 그림 1에 나와 있습니다. 1. 전반적으로 체계적 검색을 통해 잠재적으로 관련성이 있는 연구 2,364개를 식별했으며, 그 중 183개는 중복 연구이고 또 다른 1,752개는 관련이 없어 제목과 초록의 초기 심사에서 제외되었습니다. 이 연구에는 남성만 포함된 연구를 제외하고 남녀 모두가 포함되었습니다[ 19 ]. 8개의 전향 적 코호트 연구[ 19-26 ] 와 4개의 단면 연구[ 27-30 ] 가 있었습니다 . 해당 연구는 2010년에서 2018년 사이에 발표되었습니다(표(1 번 테이블1및 테이블표2).2). 포함된 연구는 덴마크, 미국, 핀란드, 프랑스, 스웨덴, 독일 및 네덜란드에서 시작되었습니다. 리뷰 논문, 중복 데이터가 포함된 연구, 영어로 출판되지 않은 연구는 모두 제외되었습니다. 품질 평가에서는 포함된 모든 연구의 품질이 높은 것으로 나타났습니다.
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비타민 D 상태와 치매 위험
총 21,784명의 참가자가 참여한 11개의 연구[ 18 – 24 , 26 – 29 ]에서는 비타민 D 결핍과 치매 사이의 관계를 평가했습니다. 우리는 비타민 D 결핍(< 20ng/ml)과 치매 위험 사이의 연관성에 대한 통합 추정치를 도출하기 위해 메타 분석(무작위 효과 모델)을 수행했습니다. 비타민 D 수치가 정상 범위(≥20ng/ml)인 사람과 비교하여 비타민 D 결핍(<20ng/ml)이 있는 사람의 치매 위험에 대한 통합 HR 추정치는 1.32(95% CI: 1.16, 1.52)였습니다. , I 2 = 45.1%, n = 16, 그림. 2). 하위 그룹 분석 결과(풀링된 HR: 1.48, 95%CI: 1.19, 1.85, I 2 = 41.4%, n = 8) 를 통합한 후 심각한 비타민 D 결핍(< 10ng/ml)은 치매 위험이 높은 것과 관련이 있었습니다. , 추가 파일 1 : 그림 S4). 그러나 중등도의 비타민 D 결핍(10~20ng/ml)에 대한 통합 결과에서는 치매와의 연관성이 거의 없는 것으로 나타났습니다(통합 HR: 1.20, 95%CI: 0.99, 1.44, I 2 = 48.3%, n = 5, 추가 파일 1 : 그림 S4). 25~50% 사이의 I 2 값 은 연구 간 이질성이 중간 정도라는 증거를 나타냅니다. 하위그룹 분석에서, APOE 유전자를 고려하지 않은 연구에 비해 혈청 25(OH)D APOE 유전자를 고려한 연구의 하위그룹에서 비타민 D 결핍과 치매 사이의 더 유의한 연관성이 관찰되었습니다(풀링된 HR: 1.47, 95). %CI: 1.10, 1.98, I 2 = 65.9%, n = 6개 연구 vs. 1.28, 95%CI: 1.10, 1.49, I 2 = 29.1%, n = 10개 연구, 추가 파일 1 : 그림 S6) . 마찬가지로, 단면 연구에 비해 코호트 연구에서 더 유의미한 연관성이 관찰되었습니다(풀링된 HR: 1.30, 95%CI: 1.13, 1.50, I 2 = 47.5%, n = 12 대 1.32, 95%CI: 1.16, 1.52, I 2 = 48.4%, n = 4, 각각, 추가 파일 1 : 그림 S8). 이러한 하위 그룹 차이는 통합 연구 간의 이질성의 원인으로 보입니다. 또한, 메타회귀분석에서는 치매위험과 추적기간 사이의 상관관계를 보여주었다( P = 0.03; β = 0.90, 95% CI, 0.88~1.01). 이는 후속 조치 시간이 연구 간 이질성의 90%를 설명할 수 있음을 시사합니다. 각 연구를 차례로 제거하면 비타민 D 결핍과 치매 사이의 연관성은 Littlejohns 등의 전향적 코호트 연구를 제외하고 1.27(95%CI: 1.12, 1.43) 범위였습니다. [ 24 ] ~ 1.38(95%CI: 1.19, 1.61)(Annweiler 등의 단면 연구 제외) ( 추가 파일 1 : 표 S3). 민감도 분석에서는 연구 중 하나를 생략해도 관찰된 효과의 크기가 변경되지 않았으며 이는 우리 연구 결과의 안정성을 시사합니다.
비타민 D 상태와 AD 위험
총 14,618명의 참가자가 참여한 6개의 연구[ 19 , 21 , 23 – 25 , 28 ]에서 비타민 D 결핍과 AD 사이의 관계를 평가했습니다. 우리는 비타민 D 결핍과 관련된 AD 위험에 대한 요약 추정치를 도출하기 위해 메타 분석(무작위 효과 모델)을 수행했습니다. 메타 분석에 따르면 비타민 D 결핍(< 20ng/ml) 환자는 적절한 비타민 D 공급(≥20ng/ml)을 가진 환자보다 AD 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다(풀링 HR: 1.34, 95% CI: 1.13, 1.60, I 2 = 53.1%, n = 9, 그림. 삼). I 2 값 은 50%보다 컸으며, 이는 연구 간 이질성의 증거를 나타냅니다. 하위 그룹 분석 결과를 통합한 후 중증 비타민 D 결핍(< 10ng/ml)은 중등도 비타민 D 결핍(10~20ng/ml)에 비해 AD 위험이 더 높았습니다(풀링 HR: 1.51, 95%CI). : 1.04, 2.18, I 2 = 47.4%, n = 4 대 1.36, 95%CI: 1.01, 1.84, I 2 = 39.6%, n = 3, 추가 파일 1 : 그림 S5). 25~50% 사이의 I 2 값 은 연구 간의 중간 정도의 이질성을 나타냅니다. 하위그룹 분석에서, APOE 유전자를 고려하지 않은 연구에 비해 혈청 25(OH)D APOE 유전자를 고려한 연구의 하위그룹에서 비타민 D 결핍과 AD 사이의 더 유의한 연관성이 관찰되었습니다(풀링된 HR: 1.34, 95). %CI: 1.13, 1.60, I 2 = 72.9%, n = 5 대 1.27, 95%CI:1.05, 1.54, I 2 = 28.1, n = 4). 또한, 메타 회귀 분석에서는 치매 위험과 추적 기간 사이의 연관성이 나타났습니다( P = 0.02; β = 0.89, 95% CI, 0.87~1.06). 11이는 추적 기간이 연구 간 이질성의 89%를 설명할 수 있음을 시사합니다. 민감도 분석에서 각 연구를 차례로 제거하면 Bull 등의 단면 연구를 제외하고 비타민 D 결핍과 AD 사이의 연관성은 1.13(95%CI: 1.10, 1.55) 범위였습니다. [ 28 ] ~ 1.46(95%CI: 1.18, 1.80)(Licher의 전향적 코호트 연구 제외)[ 21 ](추가 파일 1 : 표 S4). 민감도 분석 결과, 각 연구를 순차적으로 제외시킨 후, 그 중 하나의 연구[28]가 본 고찰의 이질적인 출처로 밝혀졌다.
논의
현재의 메타 분석은 비타민 D 결핍과 치매 및 AD 위험 사이의 관계에 대한 추가적인 증거를 제공했습니다. 본 분석에서는 비타민 D 결핍(< 20ng/ml)과 치매 위험(32%) 및 AD(34%) 사이에 긍정적인 연관성이 있음을 보여주었습니다. 이러한 결과는 비타민 D 결핍이 치매나 AD의 위험 요인이 될 수 있음을 보여줍니다. 또한, 비타민D가 결핍되면 치매 발병률보다 AD 발병률이 더 높았습니다. 하위 그룹 분석에서는 비타민 D 중증 결핍이 중간 정도의 비타민 D 결핍(각각 20% 및 36%)에 비해 치매(48%) 및 AD(51%) 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다. 비타민 D가 증가하면 치매와 AD가 감소했습니다. 또한 경증 또는 중등도의 비타민 D 결핍에서 AD 발병률이 치매보다 높을 수 있음을 시사했습니다. 또한, 치매 관련 유전자와 여러 교란 요인은 연구 간 이질성의 잠재적 원인이었습니다. APOE 유전자를 고려한 하위그룹은 APOE 유전자를 고려하지 않은 하위그룹보다 더 이질적이었습니다. 이는 연구의 질이나 모집 선택의 차이를 반영할 수 있습니다. 메타 회귀 분석에서는 추적 시간이 이질성의 원인일 수 있으며, 이는 포함된 각 연구의 추적 시간 불일치와 관련될 수 있음을 보여주었습니다. 한 연구에는 남성 사례만 포함되었으며 잠재적인 이질성의 원인이 될 수 있습니다. 최근 검토에서는 칼슘 항상성을 근본적인 요인으로 제안했으며, 이는 비타민 D의 장기간 결핍 또는 비효율적인 활용이 뉴런의 칼슘 항상성을 파괴하여 신경 노화 및 신경 퇴행 취약성을 유발할 수 있음을 시사합니다[ 31 ]. 치매의 가장 흔한 원인으로는 루이체 치매, 우울증, 알츠하이머병, 경도 인지 장애 등이 있습니다. 다른 치매는 덜 일반적입니다. AD는 노년층에서 가장 흔한 신경퇴행성 장애이며 진행성 인지 장애로 이어집니다. 치매와 AD는 일상 생활 활동에서 기능 저하와 타인에 대한 의존성을 초래합니다. 이는 의료 시스템에 상당한 재정적 부담을 줍니다. 최근 데이터는 비타민 D 결핍과 인지 기능 장애 사이의 연관성이 있음을 시사합니다[ 32 ]. 현재 연구에서는 치매와 AD 위험에 대한 비타민 D 수준의 잠재적 영향을 뒷받침하는 병태생리학적 메커니즘을 완전히 확립하지 못했지만 몇 가지 가능한 메커니즘이 제안되었습니다. 현재까지 확인되었으며 임상적 인지 기능 장애를 진단하는 데 사용되는 잠재적인 병리학적 메커니즘에는 뇌의 Aβ 침착 및 타우 단백질 엉킴이 포함됩니다[ 33 ]. 동물 연구에 따르면 비타민 D는 Aβ의 제거를 촉진할 수 있으며 비타민 D 결핍은 뇌의 Aβ를 증가시킵니다. [ 34]. 인간 연구에서 비타민 D는 특히 노인의 경우 혈장 Aβ의 증가를 유발하여 뇌 Aβ의 감소를 암시하는 것으로 나타났습니다 [ 35 ]. 또한, 비타민 D는 Aβ 펩타이드가 표적으로 삼는 전압 개폐 칼슘 채널을 조절하는데, 이는 비타민 D가 Aβ 펩타이드에 의해 변경된 신경 세포의 칼슘 항상성을 복구할 수 있음을 나타냅니다[ 36 ]. 마지막으로, 비타민 D는 VDR 발현을 상향 조절하고 항산화 효과를 발휘하여 글루타메이트 신경 독성을 예방할 수 있습니다 [ 12 ]. AD는 인지 및 기능 저하를 특징으로 하는 퇴행성 질환이다. 자율성 상실로 인해 환자는 충분한 양의 비타민 D를 합성하기 위해 충분한 햇빛 노출을 받기가 어렵습니다. 마찬가지로 이러한 환자는 비타민 D가 풍부한 음식을 충분한 양으로 섭취하는 것이 어려울 수 있습니다 . ]. 이러한 외인성 비타민 D 제한은 이후 AD 환자의 혈청 비타민 D 농도를 낮출 수 있습니다. 이전 리뷰와 비교하여 우리는 다양한 수준의 비타민 D와 치매 및 AD 사이의 관계를 고려하고 치매 관련 유전자 및 추적 기간의 영향도 고려했습니다. 이전 리뷰와 비교하여, 우리의 메타 분석에는 최근 발표된 연구가 포함되었으며 하위 그룹 분석 및 다양한 연관성 탐색을 위한 충분한 데이터가 포함되어 있습니다. 따라서 본 연구는 치매와 알츠하이머병의 임상 보조치료에 대한 포괄적이고 체계적인 근거를 제공할 수 있습니다. 또한 포함된 연구 수가 적고(10개 미만) 출판 편견 조사 실패로 인해 이전 검토에서는 비타민 D 결핍과 치매 및 AD 위험 사이의 연관성을 과대평가했을 수 있습니다. 이전 메타 분석에서는 비타민 D와 치매의 관계를 평가하는 데 사용되는 측정 방법이 상대적으로 간단하다는 사실이 밝혀졌습니다. 이는 출판된 문헌에서 사용된 측정이 이용 가능한 신경심리학 테스트의 30% 미만을 다루기 때문에 문헌에 편견을 일으킬 수 있습니다[ 38 ]. 모든 신경심리학적 검사를 포함시켰을 때 이질성이 증가했음에도 불구하고 우리는 비타민 D 결핍과 치매 사이에 유의미한 연관성을 발견했습니다. 최근 몇 년 동안 APOE와 같은 치매 및 AD와 관련된 유전자에 대한 연구 관심이 높아졌습니다. 따라서 우리는 이 메타 분석에서 유전적 요인의 가능한 역할을 고려했습니다 .].전체 효과 크기는 알려지거나 알려지지 않은 교란 요인이 존재하므로 주의해서 해석해야 합니다. 본 연구에서는 무작위 효과 메타분석 모델을 사용하여 연구 간의 이질성을 보완했습니다. 또한 이전 연구와 비교하여 분석에서 이질성이 현저히 감소했다는 점에 유의해야 합니다. 이는 보다 엄격한 포함 기준을 반영할 수 있습니다. 마지막으로, 현재 연구에서 중요한 통합 효과는 이러한 방법론적 요인이 우리의 메타 분석에서 유리하다는 것을 시사하며, 결과의 더 큰 임상적 적용 가능성과 비타민 D 결핍과 치매 사이의 연관성에 대한 더 큰 일반화 가능성을 부여합니다. 현재 결과를 해석할 때 포함된 연구 간의 이질성을 고려해야 합니다. 첫째, 포함된 연구 중 25(OH)D 분석 전 수집된 혈청의 수집 방법이나 보존 기간에 대해 설명한 연구는 없습니다. 분석 결과에 대한 빛, 온도, 수집 튜브 특성 및 장기 혈청 보관의 영향은 특히 25(OH)D 안정성과 관련하여 불확실합니다[ 40 ]. 둘째, 연구마다 25(OH)D의 농도를 결정하는 방법이 달랐다. IDEQAS는 선택한 방법에 따라 동일한 혈액 샘플에 대한 결과의 차이를 보고했기 때문에 방법 선택이 중요합니다. 따라서 기술의 조화가 필요해 보인다. 가장 일반적으로 사용되는 비타민 D 참조 분석은 LC-MS 분석입니다[ 41 ]. 그러나 이 기술을 사용한 측정에서는 실험실 간 변동성도 불가피합니다. 또한, 기존의 LC-MS 분석으로는 25(OH)D 3 와 동일한 질량의 분자를 구별할 수 없고 유사한 단편화 패턴을 갖는 분자들 간에도 구별하지 못할 수 있으므로 25(OH)D의 농도는 종종 과대평가됐다 [ 41 ]. 이에 반해, LC-MS보다 우수한 분석 방법인 방사면역분석법은 평가자 간 신뢰도가 우수하고 25(OH)D 2 와 25(OH)D 3 농도를 동시에 측정할 수 있습니다[ 42 ]. 이는 향후 연구에서 표준화를 위한 가장 경제적인 기술로 보인다[ 43 ]. 셋째, 포함된 연구 중 이용 가능한 비타민 D를 테스트한 연구는 없었습니다. 그러나 여러 연구에서는 이용 가능한 비타민 D가 25(OH)D의 총량보다 비타민 D 상태에 대한 더 신뢰할 수 있는 지표가 될 수 있음을 보여주었습니다[ 44 ]. 넷째, 비타민 D는 활성 1,25-(OH) 2 D 3 를 생성하기 위해 신장에서 대사되어야 합니다 . 따라서 만성 신장 질환은 비타민 D의 대사에 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 다변량 분석에서 만성 신장 질환을 고려한 연구는 단 하나뿐입니다 [ 28]. 다섯째, 호모시스테인의 혼란스러운 영향은 포함된 연구 중 일부에서만 조정되었습니다[ 19 , 28 ]. 과도한 호모시스테인은 내피 기능 장애의 위험을 증가시키고 심혈관 위험을 증가시키며, 이는 신경퇴행성 변화를 촉진하여 치매 및 알츠하이머병 발병에 직접적으로 기여합니다[ 45 ]. 따라서 이러한 혼란 요인을 조정하지 못하면 편향된 결론이 나올 수 있습니다. 마지막으로, 본 리뷰에서는 단면적 연구가 역인과편향의 영향을 받기 때문에 낮은 비타민 D 수치가 치매를 유발하는지 여부를 판단하는 것은 불가능합니다. 대신 치매로 인해 비타민 D 섭취가 감소하고 햇빛 노출이 저하되어 야외 활동이 감소되어 비타민 D 결핍이 발생할 수 있습니다[ 37 ]. 포함된 여러 연구는 두 가지 교란 요인, 즉 신체 활동 수준과 샘플링 계절을 조정하여 결과의 신뢰성을 향상시킵니다[ 18 , 20 , 21 , 23 – 25 , 27 , 28 ]. 요약하자면, 이번 메타분석의 결과는 포함된 연구들 간의 방법론적 차이와 교란요인으로 인해 주의 깊게 해석되어야 한다. 예를 들어, 치매 초기 단계에서는 경도 인지 장애가 치료적 개입의 혜택을 받을 가능성이 더 높습니다. 따라서 경도 인지 장애와 비타민 D 사이의 연관성에 대한 더 많은 데이터가 도움이 될 것입니다 [ 46 ]. 따라서 향후 전향적 연구에서는 비타민 D 결핍과 AD 및 치매(예: 경도 인지 장애)의 초기 단계 사이의 연관성을 조사해야 합니다.
결론
현재의 메타 분석은 비타민 D 결핍(< 20ng/ml)과 노년층의 치매 및 AD 위험 사이의 관계에 대한 추가 증거를 제공했습니다. 이 연구에서는 비타민 D 결핍(< 20ng/ml)과 치매 및 AD 위험 사이에 상당한 긍정적인 연관성이 있음을 발견했습니다. 하위그룹 분석에 따르면 비타민 D 중등도 결핍(< 10ng/ml)은 심각한 결핍(10~20ng/ml)에 비해 치매 및 AD 위험과 더 강하게 연관되어 있으며, 이는 치매 및 AD 위험이 다음과 같은 것으로 나타났습니다. 비타민 D가 증가했습니다. 그러나 혈청 25(OH)D 수준 > 20ng/ml와 인지 결과 사이의 연관성에 대한 명확한 증거는 없습니다. 더 높은 25(OH)D 수준에서 인지 결과를 평가하려면 추가 종단 조사가 필요합니다.
약어
| 25(OH)D | 25-디하이드록시비타민 D |
| 7-DHC | 7-디히드로콜레스테롤 |
| 기원 후 | 알츠하이머병 |
| APOE | 아포지단백질 E |
| Aβ | 베타아밀로이드 |
| BMI | 체질량 지수 |
| CI | 신뢰 구간 |
| CI | 신뢰 구간 |
| 엘리사 | 효소 면역 분석법 |
| HR | 위험 비율 |
| 이데카스 | 국제 비타민 D 외부 품질 평가 제도 |
| LC-MS | 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법 |
| NOS | 뉴캐슬-오타와 규모 |
| 피코 | 환자 개입 비교 결과 |
| 우리를 | 미국 |
| VDR | 비타민 D 수용체 |
저자의 기여
BYC는 전체 연구를 구상하고 설계했습니다. FLG와 RPW는 데이터를 분석했습니다. QRL과 CG는 문헌 연구와 통계 분석을 수행했습니다. YZ와 TD가 논문 초안을 작성했습니다. YZ는 전체 연구를 감독하고 제출 전에 원고를 수정했습니다. 모든 저자는 이 원고의 최종 버전을 읽고 이에 동의했습니다.
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