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이전에 다수의 통제된 시험에서 비타민 C가 일부 상황에서 혈압, 감염, 기관지 수축, 심방세동 및 급성 신장 손상에 유익한 영향을 미칠 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 그러나 이러한 효과의 실제적인 의미는 명확하지 않습니다. 이 메타 분석의 목적은 비타민 C가 중환자실(ICU) 입원 기간과 기계적 환기 기간 등 실제 결과에 영향을 미치는지 여부를 평가하는 것이었습니다. 우리는 총 2004명의 환자를 대상으로 18개의 관련 대조 임상시험을 확인했으며 그 중 13명은 선택적 심장 수술을 받은 환자를 조사했습니다. 역분산, 고정 효과 옵션, 평균 비율 척도를 사용하여 메타 분석을 수행했습니다. 1,766명의 환자를 대상으로 한 12개 시험에서 비타민 C는 중환자실 입원 기간을 평균 7.8% 줄였습니다(95% CI: 4.2% ~ 11.2%; p = 0.00003). 6건의 시험에서 비타민 C를 1~3g/일(가중 평균 2.0g/일) 경구 투여하면 ICU 입원 기간이 8.6% 단축되었습니다( p = 0.003). 환자에게 24시간 이상 기계적 환기가 필요한 세 가지 시험에서 비타민 C는 기계적 환기 기간을 18.2% 단축했습니다(95% CI 7.7% ~ 27%; p = 0.001). 비타민 C의 비용이 미미하다는 점을 고려하면 중환자실 입원 시간을 8% 줄이는 것조차 시도해 볼 가치가 있습니다. ICU 환자에 대한 비타민 C의 효과는 더 자세히 조사되어야 합니다.
1. 소개
수세기 동안 괴혈병은 장거리 항해를 하는 선원들에게 가장 흔하게 발생하는 심각한 질병이었습니다[ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ]. 1753년 스코틀랜드 외과의사 제임스 린드는 감귤류로 괴혈병을 성공적으로 치료할 수 있다고 보고했습니다. 그러나 Albert Szent-Györgyi가 비타민 C가 괴혈병의 특별한 치료법이라는 사실을 발견한 것은 1930년대가 되어서였습니다 [ 17 ]. 그 이후로 많은 사람들이 그 대화가 사실이라고 믿었던 것 같습니다. 즉, 괴혈병은 비타민 C가 효과적인 유일한 질병입니다. 이러한 역사로 인해 비타민 C는 괴혈병의 예방과 치료에만 유용하다는 믿음이 널리 퍼지게 되었습니다. 그러나 비타민 C가 괴혈병 이외의 여러 질환에도 효과적이라는 강력한 증거가 있습니다.
대조 시험에서 비타민 C는 내피 기능 개선[ 18 , 19 , 20 ], 혈압 저하[ 21 ], 좌심실 박출률 증가[ 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ], 심방세동 발생률 감소[ 27 , 28 , 29 ] 조영제로 인한 급성 신장 손상으로부터 보호 [ 30 , 31 ], 제 2 형 당뇨병 환자의 혈당 수치 감소 [ 32 ], 기관지 수축 감소 [ 33 , 34 , 35 ], 감기 기간 단축 [ 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 ] 육체적으로 스트레스를 받는 사람의 감기 발병률을 감소시켰으며 [ 41 , 42 , 43 ] 통증을 예방했습니다 [ 44 , 45 , 46 , 47 ]. 비타민 C가 폐렴에 유익한 효과를 가질 수 있다는 증거도 있습니다[ 2 , 42 , 48 , 49 ]. 이러한 발견은 비타민 C의 생리학적 효과가 괴혈병 예방 및 치료에만 국한되지 않는다는 것을 보여 주며, 이러한 효과의 실질적인 중요성에 대한 결론은 추가 조사가 필요합니다.
실험적인 비타민 C 결핍 연구에서, 식이 비타민 C 섭취량과 혈장 비타민 C 수준이 각각 약 10mg/일 및 11μmol/L 미만일 때 괴혈병이 유발됩니다. [ 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 ]. 미국의 평균 비타민 C 섭취량은 하루 약 100mg이며[ 63 ] 혈장 수치는 50~60μmol/L입니다[ 62 ]. 이는 중환자실(ICU) 환자의 비타민 C 용량과 혈장 농도를 고려할 때 중요한 참고 수준입니다.
요즘 괴혈병은 상대적으로 드물지만 완전히 사라지지는 않았습니다. ICU 를 포함한 다양한 병원 환경 에서 명백한 괴혈병 환자 에 대한 수많은 사례 보고 가 있었습니다 . , 79 , 80 , 81 ]. 또한, 임상적 괴혈병은 드물지만, 괴혈병 환자에서 발견되는 것과 같이 혈장 비타민 C 수치가 매우 낮은 것은 병원에서 드문 일이 아닙니다. 이 문제를 조사하는 여러 연구가 수행되었습니다 [ 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 ].
급성 호흡기 감염으로 인해 입원한 스코틀랜드 노인 환자를 대상으로 한 조사에서는 환자의 35%가 비타민 C 혈장 농도가 11μmol/L 미만인 것으로 보고되었습니다[ 82 ]. 파리의 한 병원에서 진행된 한 연구에서는 환자의 44%가 비타민 C 혈장 수치가 6μmol/L 미만인 것으로 보고되었으며[ 84 ], 파리의 다른 병원에서는 환자의 17%가 11μmol/L 미만의 수치를 보였습니다[ 85 ] . 호스피스에 입원한 진행성 암 환자를 대상으로 한 또 다른 조사에서는 30%의 혈장 비타민 C 수치가 11μmol/L 미만인 것으로 나타났습니다[ 86 ]. 캐나다의 한 대학병원에서는 환자의 19%가 혈장 비타민C 수치가 11μmol/L 미만인 것으로 나타났습니다[ 87 ]. 호주의 수술 환자를 대상으로 한 연구에서 21%의 혈장 비타민 C 수치가 11 μmol/L 미만인 것으로 나타났습니다 [ 89 ]. 마지막으로, 또 다른 연구에서는 암 환자의 3%가 임상 괴혈병을 앓고 있었고 비타민 C 혈장 수치가 6 μmol/L 미만이었습니다[ 83 ]. 입원한 프랑스 노인 환자 145명을 대상으로 한 조사에서 18명이 괴혈병의 임상 증상을 보였습니다[ 88 ]. 비타민 C 결핍에 대한 이러한 추정치는 다른 병원 환경에 직접적으로 적용되어서는 안 되지만, 일부 상황에서는 낮은 비타민 C 수치가 일반적이라는 것을 보여줍니다.
이를 고려할 때 비타민 C가 괴혈병 이외의 질환에 효과적인 것으로 여겨지는지 여부에 관계없이 적절한 경우 병원 환자의 혈장 비타민 C 수치를 검사하고 수치가 특히 낮은 환자에게 비타민 C를 투여하는 것이 합리적으로 보입니다.
더욱이, 감염, 수술, 외상, 화상 등 생리적 스트레스와 관련된 여러 조건에서 비타민 C 대사가 변한다는 증거가 있으며, 이 경우 비타민 C 수치가 급격히 감소할 수 있습니다 [ 90 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 ]. 건강한 사람의 경우 하루 0.1g의 비타민C가 정상적인 혈장 수준을 유지할 수 있지만[ 62 ], 중증 환자의 경우 혈장 비타민C 수준을 정상 범위로 높이려면 훨씬 더 많은 용량(1~4g/일)이 필요합니다. 102 , 103 , 104 , 105 ]. 따라서 정상적인 혈장 수준에 도달하기 위해서는 증가된 신진대사를 보상하기 위해 높은 비타민 C 용량이 필요할 수 있습니다.
비타민 C가 질병에 다양한 영향을 미친다는 점을 고려하면 [ 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 ], 일부 상황에서는 이러한 효과가 실질적인 이점으로 이어질 수도 있습니다. 선택적 심장 수술을 받는 환자를 대상으로 한 11건의 임상시험에 대한 이전 메타 분석에서는 비타민 C가 입원 기간을 평균 10% 단축한 것으로 나타났습니다[ 28 ]. 이번 메타 분석의 목적은 ICU 입원 기간이나 기계적 환기 기간에 대한 비타민 C의 영향을 보고한 대조 시험을 분석하는 것이었습니다.
2. 방법
2.1. 시험 및 검색의 선택 기준
ICU 입원 기간 및/또는 비타민 C와 대조군 간의 기계적 환기 기간을 비교하는 대조 시험을 포함했습니다. 우리는 비타민 C 투여가 연구 그룹 간의 유일한 차이점인 임상시험을 포함시켰습니다. 따라서 다른 치료법이 두 임상시험 그룹 모두에 대해 동일한 경우 비타민 C뿐만 아니라 다른 치료법을 투여한 임상시험도 포함되었습니다. 검색을 무작위 시험으로 제한하지 않았고 위약 대조도 필요하지 않았습니다. 우리는 비타민 C 투여의 모든 복용량과 모든 기간을 포함했습니다.
우리는 MEDLINE(Ovid), Scopus 및 Cochrane Register(CENTRAL, Cochrane Library)를 처음부터 2019년 1월 20일까지 검색했습니다. 출판 언어에 어떠한 제한도 두지 않았습니다. 검색 전략은 다음에 자세히 설명되어 있습니다.그림 1. 또한 포함된 임상시험, 밀접하게 관련된 논문 및 관련 리뷰의 참고문헌 목록을 확인했습니다. 우리는 [ 106 , 107 , 108 , 109 , 110 , 111 , 112 , 113 , 114 , 115 , 116 , 117 , 118 , 119 , 120 , 121 , 122 , 123 ] (1 번 테이블; 보충 파일 S1의 표 S1 ). 한 출판물에서는 비타민 C와 비타민 E에 대한 2×2 요인 실험을 보고 했습니다 . 우리의 분석에서 이 시험은 비타민 E를 받는 시험과 비타민 E를 받지 않는 시험으로 나누어졌습니다. 한 연구는 500명의 참가자로 시작했지만 단 290명의 참가자에 대한 결과를 보고했습니다[ 123 ]( 표 S1 ). 이는 치료 의도(ITT) 원칙[ 124 , 125 , 126 ]에 대한 심각한 위반이므로 해당 연구를 추가 분석에서 완전히 제외했습니다. 따라서 우리는 분석에 18개의 대조 시험을 포함했습니다.
2.2. 결과
본 연구의 주요 관심 결과는 ICU 입원 기간이었고, 2차 결과는 기계적 환기 기간이었습니다. 또한, 우리는 포함된 임상시험에서 이 검토와 관련이 있다고 판단되는 3차 결과에 대한 데이터를 수집했습니다. 여기에는 다기관 부전 점수, 염증 지표, 노르에피네프린 투여 용량 및 기간, 크레아틴 키나아제 MB 동종효소(CK-MB) 수준, 수액 주입 요구 사항 및 추적 관찰 중 심장 지수가 포함되었습니다(결과 참조).
2.3. 연구 선택 및 데이터 추출
두 저자 모두 독립적으로 제목과 초록을 선별하고 포함할 임상시험을 식별했습니다. 한 저자(HH)는 임상시험에서 연구 특성과 결과를 추출하고 데이터를 스프레드시트에 입력했습니다. 두 저자 모두 원래 임상시험 보고서와 비교하여 입력된 데이터를 확인했습니다.
2.4. 임상시험의 품질 평가
두 저자 모두 무작위 순서 생성, 할당 은폐, 환자 및 직원의 눈가림, 결과 평가의 눈가림, 불완전한 결과 데이터 등의 기준에 대해 포함된 임상시험의 품질을 평가했습니다.그림 2; 표 S1 ). 각 품질 항목에는 비뚤림 위험이 낮음, 불분명함, 높음으로 지정되었습니다. 단 하나의 연구에서만 모든 항목에 대해 위험성 평가가 높았으며 해당 연구는 ITT 원칙을 심각하게 위반하여 제외되었습니다 [ 123 ].
2.5. 통계적 방법
지속적인 결과 분석을 위해 상대 척도가 일반적으로 절대 척도보다 더 유익하다는 상당한 증거가 있기 때문에 지속 기간 데이터를 상대 척도로 분석했습니다 [ 127 , 128 , 129 , 130 ]. 특히 기간 데이터 분석에서는 상대적 척도가 우수한 것으로 나타났다[ 38 , 129 , 130 ]. 비타민 C와 대조군의 비교를 위해 평균 비율(RoM)을 계산했습니다[ 127 ]. 예를 들어, 대조군에서 5일, 개입 그룹에서 4.5일의 기간은 RoM = 0.90(=4.5/5)에 해당합니다. 또한 RoM = 0.90은 지속 시간의 평균 10% 감소에 해당합니다. 우리는 Taylor 시리즈 접근법을 사용하여 log(RoM)(=TE)를 계산했습니다 .그림 3그리고그림 4) 및 SE(log(RoM))(=seTE)( 보충 파일 S2 ).
우리는 역분산, 고정 효과 옵션을 사용하여 R 통계 소프트웨어 [ 131 ] 의 메타 프로그램 패키지의 메타 프로시저로 선택한 시험을 통합했습니다 . 우리는 각 메타 분석에서 임상시험 간의 통계적 이질성을 평가하기 위해 χ 2 테스트와 I 2 통계를 사용했습니다[ 132 ]. I 2 값이 약 50%보다 크면 중간 정도의 이질성을 나타내고, 75%를 초과하면 높은 수준의 이질성을 나타냅니다. 이 분석에서는 양측 p 값을 사용했습니다.
포함된 일부 연구에서는 p- 값 계산에 Mann-Whitney(MW) 테스트를 사용했는데 , 그 이유는 중환자실 입원 기간과 같은 왜곡된 데이터의 경우 t-테스트보다 선호되기 때문입니다. 일부 시험에서는 MW p 값이 보고된 SD 값과 호환되지 않았습니다. 따라서 분석을 MW p 값과 일관되게 유지하기 위해 5개 연구[ 108 , 110 , 113 , 114 , 121 ]에 대해 보고된 MW p 값 에서 ICU 입원 기간에 대한 SE(log(RoM))를 계산했습니다. ( 보충 파일 S2 ). 한 연구에서는 보고된 p 값을 사용했는데 , 이는 ICU 입원에 대해 발표된 SD 값에서 계산된 p 값 보다 더 보수적이었기 때문입니다 [ 118 ]( 표 S1 참조 ). 또 다른 연구[ 111 ]에서는 보고된 MW p 값 으로부터 기계적 환기 기간에 대한 SE(log(RoM))를 계산했습니다 .
Amini 연구[ 120 ] 의 대조군에서는 ICU 입원 기간의 SD가 7.36일이었지만 다른 세 그룹에서는 0.78~1.5일에 불과했습니다. 대조군에서는 기계적 환기 기간 동안 SD가 157.5시간이었지만 다른 세 그룹에서는 SD가 3~27시간에 불과했습니다. Amini 박사는 친절하게도 데이터 세트를 보내왔고 대조군에는 ICU 입원 기간이 64일이고 환기 시간이 1333시간인 환자가 한 명 있다는 것을 발견했습니다. 우리는 이 이상치를 제거하고 대조군의 평균 ICU 체류 기간은 2.33(SD 0.85)일이었고 평균 환기 시간은 6.68(SD 4.26)시간이었다는 것을 계산했습니다. 이러한 SD 값은 다른 세 가지 시험군과 일치합니다.
Abdoulhossein [ 122 ]은 비타민 C와 비타민 E에 대한 2×2 요인 실험을 보고했지만 두 비타민 간의 상호 작용에 대한 p 값을 계산하지 않았습니다 . 압둘호세인 박사에게 연락할 수 없었습니다. 상호 작용 테스트 p 값을 계산하기 위해 두 가지 접근 방식을 사용했습니다 . 먼저, 동일한 평균 및 SD 값을 갖는 데이터 세트를 생성하고 선형 모델링을 사용하여 상호 작용 p 값을 계산했습니다. 둘째, 보고된 평균과 SD 값으로부터 F 값을 수치적으로 계산했습니다( 보충 파일 S1 및 S2 참조 ). 그들은 동일한 p- 값을 제공했습니다.
3. 결과
3.1. 시험에 대한 설명
우리는 ICU 입원 기간 또는 기계적 환기 기간에 대한 비타민 C의 영향에 대한 19건의 시험을 보고한 18개의 간행물을 확인했습니다.그림 1;1 번 테이블). 시험은 보충 파일 S1의 표 S1 에 요약되어 있습니다 . 1건의 임상시험은 ITT 원칙을 심각하게 위반하여 제외되었습니다[ 123 ]. 따라서 분석을 위해 18번의 시험이 남았습니다.
ICU 입원 기간은 17건의 임상시험에서, 기계적 환기 기간은 6건의 임상시험에서 연구되었습니다. 심장 수술을 받은 환자는 13건의 임상시험에서, 패혈증 환자는 2건의 임상시험에서, 폐 타박상 환자는 2건의 임상시험에서, 화상 환자는 1건의 임상시험에서 연구되었습니다.
이란에서 8건, 미국에서 4건, 이집트에서 2건, 중국, 그리스, 일본, 슬로베니아에서 각각 1건의 임상시험이 진행되었습니다. 18개 임상시험의 총 환자 수는 2004년이었으며, 심장 수술과 관련된 연구에서는 1,835명의 환자가 있었고 기타 환경에서는 169명의 환자가 있었습니다. 임상시험의 평균 연령은 40~70세(중앙값 60세)였습니다. 성별 분포를 보고한 시험 중 남성의 비율은 57%에서 79%(중앙값 70%)까지 다양했습니다( 표 S1 ).
비타민 C는 7건의 임상시험에서 경구로 투여되었고, 11건의 임상시험에서는 정맥주사로 투여되었습니다. 모든 경구 투여 시험은 심장 환자를 대상으로 했으며 용량은 1일 1~3g 범위였습니다. 11개의 정맥 투여 시험에는 5개의 비심장 연구 모두가 포함되었으며 용량 범위는 0.5~110g/일이었습니다. 3건의 시험에서는 단 하루에만 비타민 C를 투여했고, 11건의 시험에서는 4일 이상 비타민 C를 투여했습니다(1 번 테이블및 표 S1 ).
임상시험들 사이에 환자 선택에는 상당한 차이가 있었습니다(1 번 테이블). 심장 관련 임상시험에는 대부분 선택적 수술을 받는 환자가 등록되었기 때문에 환자의 건강 상태는 비교적 양호했고 중환자실 입원 기간은 짧았습니다. 한 연구에서는 선택적 및 긴급 심장 수술 환자를 모두 등록했습니다[ 112 ]. 9건의 심장 수술 임상시험에서 중환자실 입원 기간은 대조군에서 2일 이하인 반면, 4건의 임상시험에서는 입원 기간이 3~4일이었습니다. 두 번의 폐 타박상 시험에서 대조군의 평균 중환자실 체류 기간은 5일이었습니다. 중환자실 체류 기간이 가장 긴 것으로 보고된 것은 패혈증 환자를 등록한 2건의 임상시험으로, 중환자실 체류 기간은 11일[ 115 ]과 20일[ 117 ]이었다. 화상 환자를 대상으로 한 임상시험에서는 중환자실 체류 기간을 보고하지 않았으나, 기계적 환기 기간은 대조군에서 21일로[ 107 ], 대부분의 심장 수술 임상시험에서 중환자실 체류 기간보다 약 10배 길었다. 따라서 ICU 체류 기간은 화상 환자를 대상으로 한 임상시험에서 가장 긴 기간임이 분명합니다[ 107 ].
대부분의 시험은 무작위로 이루어졌습니다( 표 S1 ). 두 번의 시험에서는 준 무작위화를 사용했습니다. Tanakaet al. 입원 월까지 환자를 연구 그룹에 할당했고[ 107 ] Mirmohammadsadeghi는 환자 수에 따라 환자를 할당했습니다[ 121 ]. 할당 방법은 Ebade et al.에 의해 보고되지 않았습니다. [ 114 ] 및 Alsfahey [ 118 ]. 대부분의 시험에서는 탈락이 없거나 거의 없다고 보고되었습니다( 표 S1 ).
시험의 편향 평가 위험은 다음과 같습니다.그림 2. 품질 평가에 대한 정당성은 표 S1 에 나와 있습니다 . 9개의 시험에서 명시적인 위약이 사용되었습니다[ 107 , 109 , 110 , 111 , 112 , 114 , 115 , 116 , 117 ]. 그럼에도 불구하고, ICU 환자는 많은 치료를 받기 때문에, 1회 추가 정제나 주입을 받는 것이 ICU 입원 기간에 영향을 미칠 수 있는 위약 효과를 발생시킬 가능성은 거의 없습니다. 그러므로 우리는 위약이 없다는 것이 위약을 사용하지 않은 임상시험에서 비교의 타당성을 훼손한다는 점을 고려하지 않았습니다. 14건의 임상시험에서 우리는 할당 단계, 치료 단계 또는 결과 평가에서 눈가림이 결과에 비뚤림을 초래할 수 있다고 가정할 이유가 없다고 결론지었습니다.
4건의 임상시험에서는 잘못된 눈가림으로 인한 비뚤림 가능성에 대한 결론을 도출할 수 있을 만큼 방법을 충분히 자세히 보고하지 않았습니다[ 106 , 107 , 114 , 118 ]. ICU 입원에 대한 비타민 C 효과에 대한 민감도 분석에서 특히 잘 보고되지 않은 두 가지 임상시험[ 114 , 118 ]과 준 무작위 임상시험[ 121 ] 을 제외했습니다 .
기준시점과 치료 중 혈장 비타민C 수치는 비타민C 연구의 매우 유용한 특성이지만, 단 한 건의 임상시험에서만 기준시점의 혈장 수치를 보고했습니다. Fowler는 등록 당시 환자의 평균 혈장 비타민 C 수준이 18μmol/L였다고 보고했습니다[ 115 ]. 위약 그룹의 혈장 비타민 C 수준은 시작 시 20.2μmol/L에서 연구 4일차에 15.6μmol/L로 떨어졌습니다. 대조적으로, 4일차에 혈장 비타민 C는 3.5g/일 그룹에서는 330μmol/L로 증가했고, 14g/일 그룹에서는 3080μmol/L로 증가했습니다[ 115 ]. 다나카는 연구 기간 동안 혈장 비타민 C 수치를 그림으로 발표했지만 수치는 제공하지 않았습니다. 24시간 치료 기간 동안 66 mg/hour/kg을 정맥 투여한 결과, 혈장 비타민 C 수준은 비타민 C 그룹에서 약 500μmol/L까지 증가했지만 위약 그룹에서는 거의 0에 가깝게 유지되었습니다[ 107 ].
3.2. 비타민 C 투여가 중환자실 입원 기간에 미치는 영향
메타 분석에서 우리는 상대적 규모로 시험 결과를 모아서 평균 비율(RoM)을 계산했습니다. 효과가 작은 경우 RoM 값을 백분율 척도로 변환하는 것이 유용합니다. 예를 들어 RoM = 0.922는 ICU 입원 기간의 평균 7.8% 감소에 해당합니다.
ICU 입원 기간에 대해 보고한 17개 시험에서 비타민 C의 효과에는 I 2 = 90%( p = 10 -24 )로 매우 유의미한 이질성이 있었습니다.표 2보충 파일 S1의 그림 S1 ). 이렇게 매우 높은 이질성을 보이는 유일한 이유는 중국에서 수행된 Dingchao(1994)의 가장 오래된 실험 때문입니다[ 106 ]. 이를 제외했을 때 이질성 수준은 I 2 = 58%( p = 0.002)로 급격히 감소했습니다. 또한 비타민 E를 투여한 환자를 대상으로 한 Abdoulhossein(2018) 연구[ 122 ]도 제외했을 때 이질성 수준은 I 2 = 35%( p = 0.088)로 더욱 감소했습니다. 마지막으로 세 번의 시도는 매우 작았습니다[ 109 , 115 , 117 ] (1 번 테이블), 총 76명의 환자가 있습니다. 그림 S1 의 모든 시험을 포함하는 메타 분석에서 각각의 가중치는 1% 미만입니다 . 이러한 시도는 효과 추정에 기여하지 않았지만 이질성 테스트에 대한 자유도를 부풀렸습니다(표 2). 따라서 이들의 제외는 점 추정치나 p 값에 영향을 미치지 않았지만 이질성은 적당히 증가했습니다. 우리는 또한 이 세 가지 시험을 제외했으며 최종 메타 분석은 다음과 같습니다.그림 3. 제외된 5개 시험은 아래에서 별도로 논의되며 모든 17개 시험의 포레스트 플롯이 그림 S1 에 표시됩니다 .
12개 임상시험에 대한 최종 메타 분석에서그림 3, 비타민 C는 ICU 입원 기간을 평균 7.8% 단축했습니다(95% CI: 4.2% ~ 11.2%; p = 0.00003). 최종 메타 분석 시험에는 상당한 차이가 있었고, I 2 = 43%인 12개 연구에 비해 중간 정도의 통계적 이질성이 있었습니다. 그럼에도 불구하고, 12개 실험 모두의 신뢰 구간은 통합 효과와 일치했습니다.
선택된 하위 그룹에 대한 효과 추정치를 계산했습니다(표 2). 민감도 분석에서는 세 가지 시험을 제외했습니다. 그러나 중환자실 입원에 대한 비타민 C 효과의 추정치는 12개 임상시험의 최종 메타 분석과 비교하여 9개 더 나은 품질의 임상시험에서 본질적으로 동일했습니다(각각 7.3% 대 7.8%). 12건의 임상시험 중 11건은 심장 수술과 관련된 중환자실 체류를 조사했습니다. 비타민 C를 경구 투여한 6건의 임상시험과 정맥 내 투여한 6건의 임상시험(그림 3). 임상시험 중 6건은 이란에서, 6건은 이란 밖에서 진행되었습니다. 이러한 하위 그룹 선택 각각에 대해 효과 추정치는 ICU 입원 기간이 통계적으로 유의하게 7%~8% 감소하는 범위였습니다.
6번의 경구 투여 실험에서는 모두 하루 1~3g의 비타민 C 용량을 사용했습니다. 전반적으로, 이러한 저용량 경구 투여 연구에서 비타민 C는 ICU 입원 기간을 8.6% 감소시켰습니다(95% CI: 3.0% ~ 14.0%; p = 0.003). 이 6건의 시험에서 비타민 C의 가중 평균 복용량은 2.0g/일이었습니다. 따라서 2.0g/일의 유효용량은 중환자실 입원을 8.6% 감소시키는 것과 관련이 있었습니다.
덜 아픈 환자에 해당하는 대조군 ICU 입원 기간을 1~2일로 한 7건의 시험에서 비타민 C는 ICU 입원 기간을 5.7% 감소시켰습니다( p = 0.027). 대조군 ICU 입원 기간을 3~5일로 한 5건의 임상시험에서 비타민 C는 ICU 입원 기간을 10.1% 감소시켰습니다( p = 0.0001). 그러나 이들 그룹의 신뢰 구간은 실질적으로 중복되었습니다(표 2), 하위 그룹 비교는 p = 0.21을 제공합니다( 보충 파일 S1 참조 ). 하루 3g 이상의 용량을 사용한 연구는 거의 없었기 때문에 비타민 C 용량에 따른 메타 회귀 분석을 수행하지 않았습니다(1 번 테이블). 또한, 연구에서 범위가 매우 좁기 때문에(남성 57% ~ 79%) ( 표 S1 ) 남성 비율에 의한 메타 회귀를 수행하지 않았습니다.
ICU 입원 기간을 보고한 17개 임상시험 중 5개 임상시험은 메타분석에서 제외되었습니다.그림 3. Dingchao 재판은 1990년대 초 중국에서 진행된 가장 오래된 재판이다[ 106 ]. 그들은 하루 동안 비타민 C 17g을 정맥 투여하면 ICU 입원 기간이 44%(95% CI 40%~49%) 단축되었다고 보고했습니다. 신뢰구간 비교와 이질성 테스트에 따르면 Dingchao 임상시험은 기본적으로 다음의 모든 임상시험과 일치하지 않습니다.그림 3. Dingchao 임상시험 방법은 제대로 보고되지 않았습니다. 그러나 우리는 이를 배제할 합리적인 정당성이 있다고 생각하지 않습니다. 그러나 연구 결과가 1990년대 중국의 맥락에서 타당하다고 하더라도 그 결과를 보다 최근의 임상시험에서 검토된 맥락으로 일반화할 수는 없습니다. 최근의 모든 실험에서는 비타민 C의 효과가 훨씬 더 작은 것으로 나타났습니다.그림 3). 그럼에도 불구하고 Dingchao 연구는 비타민 C가 중환자실 입원에 영향을 미칠 수 있다는 개념을 뒷받침합니다.
Abdoulhossein[ 122 ]은 비타민 C와 비타민 E를 사용한 2×2 요인 실험을 보고했습니다. 두 비타민 사이에는 통계적으로 유의미한 상호 작용이 있었습니다(표 3). 비타민C 0.5g/일을 동시에 투여한 환자에게만 비타민C 0.5g을 투여하면 ICU 입원 기간이 단축되었습니다.그림 3, 우리는 해당 연구의 비타민 E 환자를 제외했는데, 그 이유는 이것이 최종 메타 분석의 이질성을 상당히 감소시켰기 때문입니다(표 2). 그럼에도 불구하고, 비타민 E를 투여받은 환자에서 비타민 C의 이점은 비타민 C가 어떤 상황에서는 ICU 체류에 영향을 미칠 수 있다는 개념을 뒷받침합니다.
세 가지 특히 작은 임상시험[ 109 , 115 , 117 ]이 제외되었습니다.그림 317개 비교의 메타 분석에서 가중치가 1% 미만이었기 때문입니다. 그들은 95% CI가 너무 넓어서 ICU 입원 기간에 대한 비타민 C의 가능한 영향에 대해 정보를 얻지 못했습니다( 그림 S1 참조) .
3.3. 기계적 환기에 대한 비타민 C의 영향
우리는 비타민 C 그룹과 대조군의 기계적 환기 기간을 보고한 6건의 임상시험을 확인했습니다.그림 4). 평균적으로 기계적 환기 기간은 비타민 C 그룹에서 5.7%(95% CI -1.1% ~ 12.4%, p = 0.1)만큼 유의하지 않게 짧았습니다. 그러나 24시간 미만 환기를 한 군과 24시간 이상 환기를 한 군 간에는 비타민C가 기계적 환기 기간에 미치는 영향에 유의한 차이가 있었다( p =0.004). 메타 회귀 분석에서는 기계적 환기 기간에 따른 비타민 C 효과의 수정에 대한 증거가 더욱 강력했습니다( p = 0.0013; 보충 파일 S1 ). 환자에게 24시간 이상 기계적 환기가 필요한 세 가지 시험에서 비타민 C는 기계적 환기 기간을 18.2% 단축했습니다(95% CI 7.7% ~ 27%; p = 0.001)(그림 4). 참가자에게 24시간 미만 동안 기계적 환기가 필요한 세 가지 시험에서는 비타민 C의 효과에 대한 증거가 없었습니다( p = 0.7). 심장 질환이 없는 환자를 대상으로 한 2건의 시험에서[ 107 , 117 ] 비타민 C는 기계적 환기 기간을 27% 단축했습니다(95% CI 9% ~ 42%; p = 0.006).
3.4. 포함된 시험의 기타 효과
일차 및 이차 결과는 ICU 입원 기간과 기계적 환기 기간이었습니다. 또한 우리는 ICU 상황과 관련된 다른 결과에 대한 데이터를 수집했습니다. 그러나 그 수가 적고 너무 이질적이어서 추가 메타 분석이 불가능했습니다.
패혈증 환자를 대상으로 한 2건의 소규모 임상시험은 중환자실 입원에 관한 정보를 제공하지 않았으며 임상시험에서 제외되었습니다.그림 3[ 115 , 117 ], 또 다른 패혈증 시험이 기계적 환기 분석에 기여했지만(그림 4). 그럼에도 불구하고, 다른 결과 중 일부는 ICU 상황과 관련이 있습니다.
Fowler[ 115 ]는 4일 동안 하루 3.5g과 14g의 비타민 C를 섭취했을 때 다기관 부전 점수가 크게 감소했으며 고용량에서 감소율이 저용량의 2배에 달했다고 보고했습니다. 그들은 또한 염증 지표인 C-반응성 단백질과 프로칼시토닌이 감소했다고 보고했으며, 이러한 결과에서도 고용량의 효과가 더 크게 나타났습니다.
패혈증 환자를 대상으로 한 또 다른 시험에서 Zabet[ 117 ]은 3일 동안 하루 7g의 비타민 C를 투여하면 평균 일일 복용량과 평균 노르에피네프린 투여 기간이 크게 감소했다고 보고했습니다( 둘 다 p < 0.01). 비타민 C 그룹에서 28일 동안의 사망률은 비타민 C 그룹의 2/14 사망과 위약 그룹의 9/14를 기준으로 RR = 0.22(95% CI 0.06–0.85; p = 0.018 Fisher 정확 검정) 만큼 감소했습니다 .
초기 연구에서 Dingchao[ 106 ]는 하루 17g의 비타민 C가 추적 기간 동안 CK-MB 수준과 심장 지수를 감소시켰다고 보고했습니다.
Tanaka[ 107 ]는 심한 화상 환자를 대상으로 한 실험에서 비타민 C 그룹의 수액 주입 요구량이 45% 감소했다고 보고했습니다( p < 0.01). 또한, 비타민C군에서는 체액저류가 68%( p <0.01) 감소했고, 체중증가도 48%( p <0.01) 감소했다 .
Abdoulhossein [ 122 ]은 비타민 C와 E의 조합이 산소 포화도를 높이고 이산화탄소 수준을 감소시킨다고 보고했습니다.
4. 토론
4.1. 비타민 C의 복잡한 생화학
상처가 잘 낫지 않고 잇몸이 붓는 것이 괴혈병의 가장 잘 알려진 증상입니다. 생화학적 수준에서는 콜라겐 대사에서 비타민 C의 역할로 설명됩니다. 그러나 비타민 C는 콜라겐 대사와 관련이 없는 여러 가지 생화학적 역할을 가지고 있습니다. 예를 들어 신경전달물질인 노르에피네프린, 에너지 대사에 관여하는 카르니틴, 산화질소(NO)의 합성에 참여한다[ 133 , 134 , 135 , 136 , 137 , 138 , 139 ]. 비타민 C는 여러 신경펩티드의 말단 아미드화에 참여합니다[ 140 , 141 ]. 100개 이상의 신경펩티드가 알려져 있으며 그 중 절반 이상은 바소프레신, 옥시토신, 가스트린, 칼시토닌, 신경펩티드 Y 및 물질 P와 같은 완전한 생물학적 활성을 달성하기 위해 아미드화가 필요합니다.
비타민 C는 또한 DNA와 히스톤의 탈메틸화에 참여하여 후성유전체에 영향을 미칩니다[ 142 , 143 , 144 , 145 , 146 , 147 ]. 비타민 C는 배아줄기세포에서 1000 개 이상의 유전자를 탈메틸화할 수 있는 것으로 추정됩니다 . 비타민 C는 산소 감지의 핵심인 전사 인자인 저산소증 유발 인자-I의 특정 프롤린 잔기를 수산화하고 수백 개의 유전자를 조절할 수 있습니다 [ 143 , 147 , 148 , 149 ]. 또한, 비타민C는 주요 수용성 항산화제이므로 광범위한 비특이적 효과를 나타낼 수 있습니다. 이러한 생화학적 효과는 비타민 C가 면역체계[ 142 , 147 , 150 , 151 ], 내피 기능[ 18 , 19 , 20 , 143 , 152 , 153 ], 신경계 와 같은 더 높은 수준의 생리학적 과정에 참여하는 것으로 해석됩니다. 통증 감각을 포함한 시스템 [ 44 , 45 , 46 , 47 , 136 , 139 , 154 , 155 ] 및 심장 기능 [ 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 156 , 157 , 158 , 159 ]. 이는 콜라겐 대사와 관련이 없습니다.
비타민 C의 수많은 생화학적 효과는 실험적 비타민 C 결핍 연구에서 보고된 우울증, 불안, 과민성, 혼란, 숨가쁨, 피로, 특히 하지의 부종을 동반한 핍뇨, 평소보다 오래 지속되는 빈혈, 멍, 출혈, 관절통, 관절삼출, 말초신경병증, 감기 [ 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 ] .
괴혈병 사례 보고에 따르면 피로, 빈혈, 멍, 혈종 및 다양한 유형의 통증 외에도 비타민 C 결핍은 다양한 심혈관 증상과 관련이 있습니다 [ 67 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 ], 호흡 곤란 [ 64 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 , 81 ], 하지 부종 [ 13 , 64 , 66 , 70 , 72 , 80 , 160 , 161 , 162 , 163 , 164 , 165 , 166 , 167 , 168 , 169 , 170 , 171 , 172 , 173 , 174 , 175 ], 감염 형 증상 [ 66 , 67 , 68 , 73 160 , 161 , 165 , 167 , 174 , 175 , 176 , 177 ], 위장관 및 기타 부위의 출혈 [ 76 , 164 , 172 , 175 , 177 , 178 , 179 , 180 , 181 ] 및 신경 정신병 적 증상 [ 70 , 71 , , 183 , 184 , 185 ].
논리적으로, 실험적인 비타민 C 결핍 연구와 괴혈병 사례 보고에서 관찰된 이러한 증상의 감별 진단에서는 낮은 전신 비타민 C 수치를 고려해야 합니다. 괴혈병은 임상 진단이며 혈장 비타민 C 수치에 기초한 진단이 아닙니다. 예를 들어, Hodges는 “피험자들은… 괴혈병이 있는 기간 내내 혈장 수치가 결핍 수준보다 훨씬 높았습니다. 게다가 혈장 아스코르베이트 농도와 풀 크기를 비교한 결과 매우 낮은 상관관계가 나타났습니다… 일반적으로 체내 풀이 300mg 미만으로 떨어지면 괴혈병이 나타났다고 해도 과언이 아닙니다”([ 56 ], p. 441). 괴혈병 증상의 가장 확실한 증거는 비타민 C 투여로 증상이 사라진다는 것이다[ 13 , 64 , 65 , 66 , 67 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 , 81 , 160 , 161 , 162 , 163 , 164 , 165 , 166 , 167 , 168 , 169 , 170 , 171 , 172 , 173 , 174 , 175 , 176 , 177 , 178 179 , 180 , 181 , 182 , 183 , 184 , 185 ].
4.2. 병원 환자의 비타민 C 결핍에 대한 조기 증거
1930년대 비타민C가 밝혀진 후 병원 환자의 혈장 비타민C 수치가 건강한 사람에 비해 훨씬 낮다는 보고가 있었다[ 186 , 187 , 188 ]. Finkle(1937)은 “병원의 병동과 외래환자 부서에서 만나는 인구의 상당 부분이 적절한 혼합 식사를 하는 정상인의 소변 내 비타민 C 배설 수준보다 상당히 낮은 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 개인에게 정맥 내로 100mg의 비타민 C를 투여하면 소변으로 비타민 C 배설이 실질적으로 증가하지 않습니다.”[ 186 ] (p. 593). 수술 후 비타민 C 수준의 감소는 Lund(1939)에 의해 보고되었으며, 그는 "대수술을 받은 43명의 환자에 대한 수술 전후에 혈장 세비타민산 측정이 이루어졌습니다. 거의 모든 경우에 원래 수준에서 작동한 후 즉시 하락이 있었습니다” [ 187 ] (p. 127). Abbasyet al. ( 1937 )은 "다른 감염성 질환과 마찬가지로 골수염은 소변 내 비타민 C 배설 속도를 감소시키고 시험 용량에 대한 반응을 감소시키며 이는 감염 과정에서 비타민 C의 사용이 명백히 증가함을 나타냅니다"라고 썼습니다. ] (p.180). 또한 Evans(1938)는 비타민 C가 심부전 환자의 요량을 증가시킨다고 보고했다[ 189 , 190 ].
그 당시에는 훨씬 나중에 밝혀진 비타민 C의 많은 생화학적, 생리학적 기능과 마찬가지로 산화 스트레스의 개념도 알려지지 않았습니다. 따라서 매우 낮은 비타민 C 수준의 잠재적인 생리학적 피해를 고려하는 데 필요한 생화학적 개념은 개발되지 않았습니다. 비타민 C 투여가 실제로 비타민 C 수치가 매우 낮은 병원 환자에게 도움이 되는지에 대한 편견 없는 과학적 조사를 가능하게 하는 무작위 시험 방법론도 발전하지 않았습니다. 비타민C 수치가 낮다고 해서 반드시 비타민C 투여가 유익하다는 의미는 아닙니다. 특정 비타민 C 수치는 실제 과정 자체에 연루되기보다는 단순히 다양한 병리학적 과정에 대한 지표일 수 있습니다. 만약 그렇다면 비타민C를 투여해도 아무런 이득이 없을 것이다. 그럼에도 불구하고 병원 환자의 비타민C 수치는 여전히 낮고[ 82 , 83 , 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 ], 수술, 패혈증, 외상 등 다양한 형태의 심각한 생리학적 스트레스 하에서 비타민 C 대사가 변화된다는 현대적인 증거 [ 90 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 , 104 , 105 ]. 따라서 병원 환자의 낮은 비타민 C 수치의 임상적 중요성에 대한 질문은 1930년대와 마찬가지로 오늘날에도 관련성이 있습니다.
4.3. 비타민 C와 폐렴 및 감기
비타민 C가 확인되기 전에 괴혈병은 폐렴 위험 증가와 관련이 있었으며[ 2 , 48 ], 이는 비타민 C가 감염에 임상적으로 관련된 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 비타민 C가 분리된 후 몇몇 독일과 미국 의사들은 비타민 C가 폐렴 치료에 도움이 될 수 있다고 제안했습니다 [ 191 , 192 , 193 , 194 , 195 , 196 , 197 ]. 그러나 우리가 아는 한, 수십 년 전에 발표된 소규모 대조 임상시험에서는 폐렴 치료에 대한 비타민 C의 효과를 조사했습니다.
러시아의 한 연구에서는 폐렴 환자의 입원 기간에 대해 두 가지 비타민 C 용량에 대한 선형 용량 반응을 보고했습니다[ 49 , 198 ]. 스코틀랜드의 한 연구에서는 폐렴 환자의 호흡기 증상에 상당한 이점이 있다고 보고했는데, 위약군에서는 5명이 사망한 데 비해 비타민 C군에서는 사망이 단 1명에 불과했습니다[ 49 , 82 ]. 추가 연구에 따르면 비타민 C는 인플루엔자 A 환자의 폐렴 발병률을 80% 감소시키는 것으로 나타났습니다 [ 49 , 199 ]. 이러한 연구는 규모가 작고 방법론적 결함이 있었지만 비타민 C가 폐렴에 미치는 영향에 대한 추가 연구의 필요성에 대한 상당한 정당성을 제공했습니다[ 200 ]. 이는 10여년 전의 일이지만 그 이후로 비타민 C와 폐렴에 대한 새로운 대조 임상시험은 발표되지 않았습니다.
일반 감기에서 중환자 치료로의 도약은 엄청납니다. 그러나 감기의 편재성과 가벼운 특성으로 인해 예방 및 치료를 위한 비타민 C에 대한 많은 연구가 이루어졌습니다. 이 연구에는 총 10,000명 이상의 참가자가 포함되어 있으며 이러한 대규모 데이터 세트를 통해 유익한 하위 그룹 분석 및 기타 비교가 가능합니다 [ 16 , 41 , 42 ]. ICU 상황에서 유익할 수 있는 일반적인 감기 연구에는 몇 가지 교훈이 있습니다.
첫째, 감기는 백혈구의 비타민C 수치를 감소시키며, 하루 0.2g의 비타민C는 수치를 정상으로 회복시키지 못한 반면, 하루 6g을 투여하면 정상으로 돌아왔다[ 201 ]. 따라서 가벼운 감염이라도 비타민 C 대사를 증가시켜 전신 비타민 C 수치가 감소할 수 있는 것으로 보입니다.
둘째, 비타민 C 보충이 감기 발병에 미치는 영향은 상황에 따라 다르다는 증거가 있습니다. 상황 의존성은 모든 모집단에서 균일한 효과를 기대해서는 안 된다는 것을 의미합니다. 비타민C는 정상인의 감기 발병에는 아무런 영향을 미치지 않지만, 과도한 신체 활동을 하는 참가자의 감기 발병률은 절반으로 줄었고[ 41 , 42 , 43 , 202 ], 특히 신체 활동이 많은 남성의 감기 발병률은 감소했습니다. 낮은 식이 비타민 C 섭취량 [ 16 , 202 , 203 ]. 비타민 C 투여로 감기 기간이 단축되었는데, 이는 감염이 진행 중인 경우 더 많은 비타민 C를 섭취하는 것이 유익하다는 것을 나타냅니다[ 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 204 ]. 과도한 신체 활동과 감기와 같은 감염은 산화 스트레스를 유발하며, 이는 이러한 맥락에서 비타민 C 투여의 이점을 설명할 수 있습니다. 또한, 비타민 C 보충은 특히 섭취 수준이 낮은 사람들에게 도움이 될 수 있습니다.
셋째, 두 가지 일반적인 감기 연구에서 두 가지 서로 다른 비타민 C 용량을 비교한 결과 둘 다 선형 용량 의존성을 발견했습니다[ 40 , 42 , 204 ]: 일반 감기 기간을 단축하는 데 하루 6g은 하루 3g보다 두 배 효과적이었습니다[ 205 ]. 하루에 8g을 투여하는 것은 4g을 투여하는 것보다 두 배나 효과적이었습니다[ 206 ]. 이는 감기와 같은 경미한 감염의 경우에도 하루 3~4g의 비타민 C 섭취만으로는 최대의 효과를 얻기에 충분하지 않을 수 있음을 나타냅니다. 일반적인 감기는 낮은 수준의 생리학적 스트레스만을 유발하므로 더 심각한 건강 상태는 하루 6~8g의 비타민 C보다 더 많은 양을 섭취하면 도움이 될 수 있습니다. 위에서 언급한 바와 같이, 용량 의존성은 오래된 문헌에서도 보고되었습니다. 폐렴 연구 [ 49 , 198 ].
넷째, 일부 일반적인 감기 연구에서는 더 큰 심각도를 반영하는 결과에 대해 비타민 C의 효과가 더 클 수 있음을 나타냈습니다 [ 204 ]. 두 개의 대규모 연구에서 비타민 C는 콧물 기간을 단축시키지 않았지만 성인의 휴무일[ 207 ]과 어린이의 휴교일을 크게 줄였습니다[ 208 ].
마지막으로, 몇 가지 일반적인 감기 연구에 따르면 어떤 상황에서는 비타민 C 투여가 여성보다 남성에게 더 큰 영향을 미칠 수 있음이 나타났습니다[ 202 , 209 , 210 , 211 , 212 ].
4.4. 비타민 C와 심혈관계
메타 분석에 따르면 비타민 C는 미국 이외의 지역에서 수행된 시험에서 수술 후 심방 세동(POAF)을 감소시켰지만 미국에서 수행된 연구에서는 감소하지 않았으며 이는 효과의 상황 의존성을 나타냅니다[ 28 ]. 여러 치료법의 경우 선진국과 저개발국 간에 효과 크기의 상당한 차이가 발견되었으며[ 213 ] 비타민 C와 POAF의 경우에도 마찬가지일 수 있습니다.
심장 수술을 받은 환자의 경우, 비타민 C는 수술 후 심장 관류를 증가시켰고[ 23 ] CK-MB(크레아틴 키나아제 MB 동종효소)와 같은 심근 손상 지표의 수준을 감소시켰습니다[ 22 , 106 , 214 ]. 죽상경화증이나 심부전 환자를 대상으로 한 메타 분석에서는 비타민 C가 내피 기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다[ 18 ]. 몇몇 실험에서 비타민 C는 좌심실 박출률을 증가시켰습니다[ 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ]. 메타 분석에 따르면 비타민 C 보충제가 혈압을 낮출 수 있는 것으로 나타났습니다 [ 21 ]. 비타민 C는 또한 심근 허혈/재관류 손상을 예방할 수 있습니다 [ 215 ].
실험적인 괴혈병 연구 중 하나에서 두 명의 참가자는 급성 심장 합병증을 겪었고 세 번째 참가자는 숨가쁨과 가슴 통증을 겪었습니다. 따라서 이들 각각에 대한 임상시험은 종료되었고, 세 가지 모두 비타민C를 투여받은 지 며칠 만에 눈에 띄는 개선을 보였다[ 53 ]. 여러 사례 보고에 따르면 비타민 C 결핍은 저혈압, 고혈압, 우심부전 및 심전도 변화와 같은 심혈관 효과를 유발할 수 있습니다 [ 67 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 , 75 , 76 ].
4.5. ICU 상황과 관련된 비타민 C의 기타 가능한 효과
폐렴은 중증 패혈증의 가장 흔한 원인으로 전체 사례의 약 절반을 차지합니다[ 216 ]. 위에서 설명한 것처럼 비타민 C는 일부 상황에서 폐렴의 예방 및 치료에 효과적일 수 있습니다.
비타민 C는 예를 들어 사망률을 감소시킴으로써 패혈증의 동물 모델에서 유익했습니다 [ 152 , 153 , 217 ]. 한 연구에서 비타민 C의 정맥 주입은 건강한 피험자보다 패혈증 환자에서 비타민 C의 자유 라디칼 형태를 훨씬 더 많이 증가시켰는데, 이는 두 그룹에서 비타민 C의 취급 방식이 현저히 다르다는 것을 나타냅니다[ 94 ]. 최근 리뷰에서는 패혈증 치료제로서 비타민 C의 효과를 조사하는 근거에 대해 논의했습니다[ 140 , 218 , 219 , 220 , 221 , 222 , 223 ].
신체에서 가장 높은 비타민 C 수치는 부신과 뇌에 있습니다 [ 154 ]. 부신은 스트레스 반응에 참여하는 호르몬을 생성합니다. 비타민 C 결핍은 신경계에서 비타민 C의 영향을 반영하는 증상을 유발할 수 있습니다 [ 61 , 70 , 71 , 155 , 182 , 183 , 184 , 185 ]. 두 가지 대조 시험에서 비타민 C 투여는 급성 질환으로 입원한 환자의 기분을 개선했습니다[ 224 , 225 ]. 따라서 신체적인 효과 외에도 비타민 C는 중환자에게 도움이 될 수 있는 심리적 효과를 가질 수 있으며 ICU 입원 기간에도 영향을 미칠 수 있습니다.
4.6. 비타민 C의 약동학
비타민 C의 경구 및 정맥 투여는 혈장 비타민 C 수준에 실질적으로 다른 영향을 미칩니다. 비타민C 1.25g을 정맥주사하였을 때, 같은 용량을 경구 투여한 후와 비교하여 혈장 최고 농도가 약 6배 증가하였다[ 226 , 227 ]. 이 때문에 일부 의사들에 의해 비타민C 정맥 주사가 사용 및 조사되어 왔다 [ 106 , 107 , 110 , 114 , 116 , 117 , 119 , 122 , 192 , 193 , 194 , 195 , 196 , 228 , 229 , 230 , 231 , 232 , 233 , 234 , 235 ]. 따라서, 두 가지 투여방법은 동일한 용량이라 할지라도 임상적 효과가 다를 수 있습니다. 역설적이게도 POAF와 입원에 대한 비타민 C의 이전 메타 분석에서는 두 경로의 효과가 서로 다른 것으로 나타났습니다[ 28 ]. 경구용 비타민 C는 POAF 발병률을 더 크게 감소시키는 것으로 나타났으며, 정맥 내 비타민 C는 입원 기간을 더 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다.
4.7. 현재 조사 결과: 비타민 C, ICU 체류 기간 및 기계적 환기 기간
비타민 C가 역할을 하는 다양한 생화학적 반응, 결과적으로 영향을 받는 다수의 생리학적 과정, 대조 시험에서 관찰된 비타민 C의 다수의 임상 효과가 있습니다[ 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 ]. 이를 고려 하면 중증 환자 의 비타민 C 수치 가 낮고 비타민 C 대사 가 증가 한다는 증거 가 있습니다 . 104 , 105 ], 비타민 C가 특정 의학적 상태에 대한 어떠한 제한 없이 ICU 입원 기간, 기계적 환기 기간과 같은 실제 결과에 영향을 미치는지 여부를 조사하는 것이 합리적으로 보였습니다.
1,766명의 환자를 대상으로 한 12개의 대조 시험에 대한 메타 분석에서 우리는 비타민 C가 ICU 입원 기간을 평균 8% 단축시키는 것으로 나타났습니다.그림 3). 기계적 환기 기간을 보고한 6건의 임상시험에 대한 메타 분석에서는 비타민 C가 기간을 8% 단축한 것으로 나타났습니다.그림 4).
우리는 연구를 무작위 및 위약 대조 시험으로 제한하지 않았습니다. 독자들이 연구의 타당성에 대해 스스로 결론을 도출할 수 있도록 방법론적 세부 사항이 보고되어야 하지만[ 236 ], 종종 출판물이 나타내는 것보다 임상시험이 더 낫다는 경험적 증거가 있습니다[ 237 , 238 , 239 ]. 따라서 우리는 엄격한 방법론적 요구 사항이 없는 연구를 포함하기로 결정하고 대신 민감도 분석을 사용하여 방법론적으로 덜 만족스러운 연구를 제외하면 효과 추정치가 감소하는지 여부를 테스트했습니다.
경험적 분석에서 결과가 객관적인 경우 위약 효과는 정량적으로 의미가 없었습니다 [ 240 ]. 특히, ICU 상황에서는 환자에게 여러 가지 치료가 제공되며, 한 번 더 정제나 주입을 받는 것이 정량적으로 관련된 위약 효과를 생성할 가능성은 거의 없습니다. 게다가 중환자실 환자들은 대개 몸 상태가 너무 나빠서 자신이 어떤 치료를 받고 있는지조차 모르는 경우가 많습니다.
포함된 임상시험의 대부분은 무작위로 선정되었습니다(그림 2, 표 S1 ). 두 연구[ 114 , 118 ]에서는 할당 방법을 보고하지 않았습니다. 시험군은 크기가 동일하므로 대체 할당이 사용되었을 가능성이 있습니다. Tanaka는 환자를 월별로 그룹에 할당했습니다[ 107 ]. 그러나 연구가 수년 동안 지속되었을 때 그러한 할당이 필연적으로 연구 그룹 간의 체계적인 편견을 초래했다고 가정하는 것은 합리적이지 않은 것 같습니다. Mirmohammadsadeghi[ 121 ]는 환자의 개인 수에 따라 환자를 그룹으로 할당했습니다. 무작위 할당의 목적은 균형 잡힌 연구 그룹을 생성하는 것이며, 보고된 기준 데이터는 4가지 시험 각각에서 균형을 이루었습니다. 어쨌든 ICU 체류에 대한 민감도 분석에서 우리는 이러한 연구 중 3개를 제외했습니다[ 114 , 118 , 121 ]. 그러나 효과의 점 추정치에는 큰 차이가 없었습니다(표 2). 네 번째 연구에서는 ICU 체류 기간을 보고하지 않았습니다[ 107 ].
비타민 C가 ICU 입원에 영향을 미치지 않는다는 귀무 가설을 검정할 때 ICU 입원이 평균 8% 감소한다는 계산은 합리적입니다. 그러나 ICU에서 치료받는 환자는 매우 다양하기 때문에 이 추정치를 모든 ICU 상황에 일반화할 수는 없습니다. ICU 입원에 대한 주요 메타 분석에서 12개 임상시험 중 1개 임상시험을 제외한 모든 임상시험은 선택적 심장 수술을 받은 환자를 대상으로 했습니다.그림 3). 그러나 두 가지 비심장 임상시험에서는 기계적 환기 기간이 27% 감소한 것으로 나타났습니다.그림 4), 이는 비타민C의 효과가 심장병 환자에게만 국한되지 않음을 나타냅니다. 또한, 패혈증 환자를 대상으로 한 2건의 임상시험에서는 비타민 C의 다른 이점도 발견했습니다[ 115 , 117 ]. 또한, 폐 타박상 환자를 대상으로 한 실험에서는 환자에게 비타민 E를 함께 투여했을 때 비타민 C가 유익한 것으로 나타났습니다.표 3).
우리는 경구용 비타민C와 정맥용 비타민C의 효과 사이에 의미 있는 차이를 발견하지 못했습니다.표 2); 그러나 신뢰 구간이 넓어서 확고한 결론을 내릴 수는 없습니다. 6건의 경구 투여 시험에서는 평균 2g/일 용량으로 ICU 체류 시간이 8% 감소한 것으로 나타났습니다. 비타민 C 복용량에 따른 메타 회귀를 수행하기에는 데이터가 너무 제한적이었습니다. 그러나 두 가지 일반적인 감기 연구에서 6~8g/일에 대한 선형 용량 의존성이 발견되었으므로 더 높은 용량으로 더 큰 이익의 가능성을 고려해야 합니다[ 40 , 42 , 204 , 205 , 206 ]. 일반적인 감기 연구에서는 일부 상황에서 남성과 여성의 차이가 나타났습니다[ 202 , 209 , 210 , 211 , 212 ]. 그러나 이 메타 분석에 포함된 연구에서 남성 비율의 변동 범위가 너무 작아서 메타 회귀 분석은 의미가 없었습니다.
기계적 환기 기간에 대한 비타민 C 투여의 효과는 더 심각한 질병을 앓고 있는 ICU 환자의 경우 훨씬 더 컸습니다.그림 4). 우리는 또한 ICU 입원 기간이 짧은 임상시험의 효과와 비교하여 더 아픈 환자에 해당하는 중환자실 입원 기간이 긴 임상시험에서 비타민 C의 효과가 더 크다는 것을 발견했습니다(표 2). 이는 비타민 C가 중증 환자에게 더 큰 영향을 미치는 것과도 일치합니다.
모든 사람이 음식을 통해 비타민 C를 섭취하고 비타민 C 섭취량에 큰 차이가 있다는 점을 감안할 때, 포함된 임상시험 중 하나만이 기본 비타민 C 수준을 측정하고 보고했다는 것은 놀라운 일입니다. 따라서 비타민 C 제공의 이점을 정의하는 변수로서 기본 비타민 C 수준의 가능한 역할은 조사할 수 없었습니다.
4.8. 기타 관련 연구
그럼에도 불구하고 이 주제에 대해 유익한 연구가 우리의 체계적 검토에 포함되지 않았습니다. 중환자를 대상으로 한 2건의 대조 임상시험에서는 ICU 입원 기간이나 기계적 환기 기간을 보고하지 않았지만 비타민 C의 다른 이점을 보고했습니다[ 241 , 242 ].
방글라데시에서 수행된 대조 시험에서는 1g/일 비타민 C 정맥 투여가 1~12세 환자 62명에서 파상풍 사망률을 100% 감소시켰고, 13세 이상 환자 55명에서는 45% 감소했다고 보고했습니다[ 241 ]. 어린 아이들에게 더 큰 이점은 복용량 의존성과 일치합니다. 어린 아이들은 체중이 더 적기 때문에 하루 1g은 체중당 더 많은 복용량에 해당합니다. 본 연구에는 여러 가지 단점이 있었지만 방법론적 결함으로 인해 장점이 쉽게 설명되지는 않았다[ 243 ]. 또한, 비타민 C가 파상풍에 영향을 미칠 수 있다는 개념은 비타민 C가 파상풍 독소 및 기타 클로스트리듐 독소로부터 보호했다는 동물 연구에 의해 뒷받침됩니다[ 244 , 245 ].
급성 췌장염 환자 84명을 대상으로 한 무작위 시험에서는 5일간 비타민 C를 1일 1g과 10g을 정맥 주사하여 비교했습니다[ 242 ]. 고용량 투여 시 발열 기간은 26%, 구토는 16%, 입원 기간은 30% 단축됐다. 대조군에도 상당히 높은 용량의 비타민C가 투여된 점을 고려하면, 이 연구는 더 높은 용량에서도 용량 의존성을 나타냅니다.
비타민 C만을 사용한 실험 외에도 다른 항산화제와 함께 비타민 C를 투여한 대조 실험도 있습니다. 그러나 여러 항산화제 세트의 이점이 있는 경우 그 중 어느 것이 효과적이었는지 또는 여러 항산화제 간의 상호 작용이 다음과 같이 이점을 가져왔는지 여부를 알 수 없습니다.표 3. 마찬가지로, 여러 가지 다른 항산화제를 사용한 다른 연구에서 이점이 없다면 일부 구성 요소만으로는 유익할 수 있는지 여부를 알 수 없습니다. 다른 구성 요소가 이점을 방해했을 수 있습니다. 비타민 E 보충은 식이 비타민 C 섭취량이 많은 중년 남성에게 해로웠기 때문에 후자는 순수한 추측이 아니며 특정 맥락에서 유해한 상호 작용을 암시합니다 [ 246 ]. 그럼에도 불구하고, 일부 연구에서는 비타민 C를 함유한 혼합물이 중증 환자에게 유익하다고 보고했습니다[ 247 , 248 , 249 , 250 , 251 , 252 , 253 ].
또한, 일부 전후 연구에서는 비타민 C 또는 비타민 C와 다른 항산화제의 효능이 보고되었습니다. 그러나 전후 연구에 편향을 줄 수 있는 다양한 시간적 변화와 기타 혼란 요인이 있을 수 있습니다. 관찰 연구의 편향에 대한 우려는 증거 기반 의학이 대조 시험에 중점을 두는 이유입니다. 그러나 전후 비교의 차이가 너무 크면 혼동하여 설명하기가 쉽지 않습니다. 일부 전후 연구는 비타민 C가 중병 환자에게 유익할 수 있다는 개념과 일치했습니다[ 254 , 255 , 256 , 257 , 258 , 259 , 260 ]. 4,294명의 급성 부상 환자를 대상으로 한 한 연구에서[ 254 ] 비타민 C, E 및 셀레늄으로 사망을 예방하기 위해 필요한 정확한 치료 수는 저자가 보고한 대로 1710이 아니라 17이었습니다[ 261 ].
4.9. 비타민C의 안전성
미국 영양 권장 사항에는 성인의 비타민 C '허용 상한 섭취량'이 1일 2g으로 명시되어 있습니다. 그러나 이 상한의 근거는 사소한 부작용인 설사의 출현[ 63 ]이다. 더욱이, 비타민 C 대사의 변화에 따라 다양한 질병을 앓고 있는 환자는 설사를 하기 전에 훨씬 더 많은 양을 복용할 수 있습니다[ 262 ].
여러 연구에 따르면 하루 4g의 비타민 C가 중병 환자의 혈장 수준을 일반 인구 수준으로 증가시키는 것으로 나타났습니다[ 102 , 103 , 104 , 105 ]. 또한, 의 모든 연구는그림 33g/일 이하의 복용량을 사용합니다. 따라서 치료 목표가 중환자실 환자의 특히 낮은 비타민 C 수치를 역전시키는 것이라면 안전성에 대한 우려가 있어서는 안 됩니다.
부작용 빈도가 낮은 환자에게 하루 10g 이상, 어떤 경우에는 100g 이상의 고용량 비타민 C를 경구 및 정맥 주사로 투여했습니다. [ 228 , 229 , 230 , 231 , 232 , 233 , 234 , 235 , 262 ]. 그러나 매우 고용량의 비타민 C로 인해 옥살산 신증이 발생한 경우도 있습니다. 두 경우에서는 옥살산 신증이 사망 원인으로 나타났습니다. 그러나 환자 중 한 명은 18시간 동안 101g의 비타민 C를 정맥 투여받았고, 다른 한 명은 20시간 동안 224g을 투여받았다[ 263 ]. 환자들은 신체의 60% 이상에 화상을 입었고 매우 심각한 화상과 비교하여 비타민 C가 사망에 어떤 역할을 했는지는 확실하지 않습니다. 어쨌든 3g/일보다 상당히 높은 용량을 투여하는 경우에는 혈청 옥살산염 수치를 모니터링하는 등 주의해서 투여해야 한다는 것이 분명해 보입니다.
특히 고용량의 비타민 C로 인해 발생하는 드문 옥살산염 신장병 사례는 중환자실 환자의 매우 낮은 비타민 C 혈장 농도를 하루 약 4g의 용량으로 정상 건강한 사람의 범위로 높이는 반론으로 사용되어서는 안 됩니다 . 103 , 104 , 105 ].
4.10. 비타민 C에 대한 선입견: 증거에도 불구하고 비타민 C가 사용되지 않는 이유는 무엇입니까?
1975년에 Thomas Chalmers는 8개의 비타민 C와 일반적인 감기 실험의 결과를 통합하고 비타민 C 그룹에서 감기가 0.11(SE 0.24)일 더 짧다는 것을 계산한 메타 분석을 발표했습니다[ 264 ]. Chalmers는 작은 효과와 큰 표준 오차로부터 비타민 C가 감기 기간을 줄이는 데 효과적이라는 증거가 없다는 결론을 내렸습니다. 그 검토는 매우 영향력이 있었고 영양 및 전염병에 관한 교과서와 영양 권장 사항에서 인용되었습니다 [ 38 , 265 ]. 예를 들어, 1987년에 미국 의학 협회는 다음과 같은 공식 성명을 발표했습니다. “가장 널리 오용되는 비타민 중 하나는 아스코르브산입니다. Chalmers의 리뷰 [ 266 ] (p. 1934) 에 따르면 다량의 아스코르브산이 감기를 예방하거나 지속 기간을 단축한다는 신뢰할 만한 증거는 없습니다 .
그러나 1995년에 Chalmers의 검토는 심각한 결함이 있는 것으로 나타났습니다. 데이터 추출 오류, 메타분석을 위한 연구 선정의 불일치, 계산 오류가 있었다[ 38 , 265 ]. Chalmers 검토에 비타민 C 복용량이 1g/일 이상인 연구만 포함하고 데이터를 올바르게 추출하고 결과를 올바르게 계산했다면 효과 추정치는 훨씬 더 높았을 것입니다. 즉, 비타민 C의 효과는 감기 기간이 0.93(SE 0.22; p = 0.01)일 감소 했습니다 [ 38 ]. 불행히도 당시 교과서 저자, 영양 권장 사항 작성자 및 미국 의학 협회 전문가들은 비타민 C와 감기에 대한 원본 과학 문헌을 비판적으로 보지 않았으며 따라서 Chalmers의 리뷰에서 오류를 놓쳤습니다.
1975년 Dykes와 Meier가 비타민 C와 감기에 관해 영향력 있고 자주 인용하는 또 다른 리뷰[ 267 ]에도 결함이 있었습니다[ 39 , 265 ]. Linus Pauling은 또한 Dykes와 Meier 검토에서 몇 가지 문제점을 지적하고 Journal of the American Medical Association(JAMA)에 원고를 제출했습니다. 그러나 Pauling이 심사위원의 제안을 충족하기 위해 두 번 수정한 후에도 그의 논문은 거부되었습니다. 원고는 마침내 작은 저널에 출판되었습니다 [ 268 , 269 ]. JAMA가 폴링의 리뷰를 거부한 것은 실망스러운 일이었습니다. 왜냐하면 독자들이 중요한 과학적 논쟁의 반대편을 볼 수 없었기 때문입니다. 또한 1975년부터 비타민 C와 감기에 대한 매우 영향력 있는 무작위 시험이 잘못 분석되었습니다[ 40 , 265 , 270 , 271 ].
두 가지 리뷰와 무작위 시험 분석의 문제점은 부분적으로 저자의 선입견으로 설명될 수 있습니다. 더욱이, 두 가지 리뷰와 주류 의학에서의 무작위 시험이 널리 받아들여지고 있다는 점은(예를 들어 교과서 및 영양 권장 사항 등에서의 사용에 반영됨) [ 265 ] 독자들이 아마도 비타민 C가 유익하다는 것에 대해 강한 선입견을 가지고 있음을 시사합니다. 그렇지 않았다면 그들은 좀 더 비판적인 눈으로 본문을 읽었을 것입니다.
비타민C에 대한 편견은 감기에만 국한되지 않습니다. Richards는 의사의 태도와 주장을 세 가지 추정 암 치료제인 5-플루오로우라실, 인터페론 및 비타민 C와 비교하면서 비타민 C에 대한 편견을 기록했습니다. [ 272 , 273 , 274 ]
미량 영양소 보충제에 대한 학술 의학의 선입견을 논의하는 분석에서 Goodwin과 Tangum은 비타민이 고전적 결핍 질환을 예방하는 데 필요한 최소 수준보다 높은 수준에서 유익할 수 있다는 개념에 대한 체계적인 편견이 있다는 결론을 뒷받침하는 몇 가지 예를 제시했습니다. 275 ]. 다른 논문에서 Goodwin과 Goodwin은 효과적인 치료 방법이 잘못 거부된 여러 사례를 검토했습니다. 거부는 효과의 생리적 메커니즘에 대한 이해 부족으로 인해 발생하는 것으로 보입니다[ 276 , 277 ]. 이는 괴혈병 이외의 질병에 고용량을 투여하면 비타민 C가 유익하다는 편견에도 적용될 수 있습니다. 괴혈병에 대한 비타민 C의 효과는 콜라겐 대사에 대한 효과로 설명할 수 있습니다. 그러나 생화학에 대한 초기 이해로 인해 비타민 C가 감염, 암 또는 콜라겐 대사와 관련되지 않은 기타 질병에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지는 분명하지 않았습니다. 따라서, 제한된 생화학적 이해가 초기 연구 결과 [ 2 , 186 , 187 , 188 , 189 , 190 , 191 , 192 , 193 , 194 , 195 , 196 , 197 , 198 , 199 , 244 ]는 추적되지 않았습니다.
질병을 예방하거나 치료하기 위해 비타민C를 사용하는 것은 종종 대체 의학 분야로 분류됩니다. 그러나 이러한 분류가 비타민C가 괴혈병 이외의 모든 질환에 효과가 없다는 것을 의미하지는 않습니다[ 278 ].
5. 결론: 앞으로 나아갈 길
우리는 비타민 C가 ICU 입원 기간을 단축할 수 있다는 통계적으로 매우 유의미한 증거를 발견했습니다. 우리는 우리의 발견이 실제 변화에 대한 권장 사항을 정당화하기보다는 추가 연구를 강력히 장려하는 개념 증명이라고 생각합니다. 향후 연구에서는 용량-반응 관계를 주의 깊게 조사하고, 경구 투여와 정맥 투여를 직접 비교해야 한다. 일부 일반적인 감기 연구에서 비타민 C의 이점이 여성보다 남성에서 더 크다는 점을 고려하면 ICU 환경에서 비타민 C의 효과를 성별 간에 비교해야 합니다. ICU 환자는 매우 이질적인 그룹이므로 비타민 C 효과에 대한 한 가지 추정치가 모든 환자 그룹에 적용될 것으로 기대해서는 안 됩니다. 기계적 환기에 대한 우리의 분석에 따르면 비타민 C의 이점은 더 심각한 질병을 앓고 있는 환자에게 더 클 수 있습니다.
항산화제의 임의 조합에 대한 연구는 비교하거나 통합할 수 없고 특정 항산화제에 대한 결론을 도출하는 것이 불가능하기 때문에 우리에게 거의 가르쳐 주지 않습니다. 대신에 표시된 것과 같은 계승 시행이 가능합니다.표 3개별적인 효과와 가능한 상호 작용에 관한 정보를 제공합니다. 비타민 C의 복용량이 효과의 크기에 영향을 미칠 수 있지만, 비타민 C의 기본 수준도 비타민 C 투여의 이점에 영향을 미칠 가능성이 높으므로 측정해야 합니다. 또한 합리적인 효과를 감지할 수 있을 만큼 추가 연구를 충분히 검증하고 이에 따라 필요한 표본 크기를 계산하는 것이 중요합니다.
비타민 C의 가격은 그램당 1센트에 불과한 반면, 중환자실에서의 하루 비용은 수천 달러에 이릅니다. 따라서 하루 2g의 비타민 C 투여로 중환자실 입원이 8% 감소하면 추가 연구가 필요합니다.
아스코르빈산의 항산화 및 항염증 활성
비타민 C 강화: 캡슐화 기술의 필요성과 최근 동향
