2.2. 헬리코박터 파일로리

헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 는 최초로 기술된 세균성 발암물질입니다. 이는 일반적으로 어린 시절에 획득되며 장기간의 집락화 및 만성 위염으로 인해 결국 비심장성 장형 위선암종, 산발성 미만성 위암 또는 위 B세포 림프구 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종으로 이어집니다[ 14 ]. H. pylori 독소 에 노출되면 위 산화 스트레스, 반응성 알데히드 형성, 세포 DNA 및 RNA 손상, DNA 프로모터 유전자의 과메틸화, 숙주 염증 반응, 만성 점막 염증, 무위산증, 다른 발암 물질과의 시너지 상호 작용 및 항산화 보호 실패가 발생합니다. 위 점막에서. 이러한 메커니즘에는 다음이 포함됩니다.

1. 위점막 상피세포를 손상시켜 만성 위축성 위염, 아스코르브산의 위점막 분비 감소, 벽세포 사멸, 무위증, 고가스트린혈증, 위세균 불균형, 장화생, 이형성증 및 장형 위암을 유발하는 H. pylori 독소(그림 1, 경로 1, 4, 8, 9).
    

   

   그림 1

   H. pylori 생존, 화학주성, 유착, 집락화, 병독성, 염증, 숙주 면역관용, 위축성 위염, 산화 스트레스, DNA 메틸화, 세포 증식, EMT 및 위 상피 종양 발생 의 경로 . H. pylori CagA 주사는 E-cadherin 및 세포 간 접착의 파괴, 세포 극성의 상실, 세포 운동성 향상 및 '벌새' 표현형의 발달을 유발합니다.

2. 급성 및/또는 만성 염증을 유발하는 염증 세포 모집, 호중구 미엘로페록시다제-차아염소산염(HOCl)-과산화수소(H ₂ O ₂ ), 대식세포 산화질소(NO) 및 상피 세포 수소를 포함한 활성 산소종(ROS) 경로의 활성화 과산화물 생산 (그림 1, 경로 6, 12).
3. 반응성 질소종(RNS), ROS, 지질 과산화 및 MDA/자유 라디칼 형성으로 인한 산화 스트레스는 위 항산화 보호를 압도합니다.
4. H. pylori CagA, VacA, BabA, SabA, Hp-NAP, ROS, RNS, 우레아제, DNA 과메틸화 및 세포 티로신 키나제를 포함한 다양한 메커니즘을 통해 위 상피 증식, 종양 유전자 및 DNA 손상 촉진 (그림 1, 경로 1, 3, 4, 7, 8, 10, 11, 12).
5. 티로신 키나제 발암 경로의 조절 장애 및 종양 억제 인자(p53, CDH1/E-cadherin, APC, MGMT, MLH1, CDKN2A)의 손실로 인해 세포사멸 및 상피 중간엽 전이(EMT) 실패로 이어짐그림 1, 경로 7, 8).
6. 섭취한 발암 물질(니트로사민/헤테로고리형 아민/아질산염/식염/알코올/담배 연기)과의 시너지 효과 및 항산화제와의 복잡한 상호 작용으로 인해 보호 효과가 감소되고 발암이 촉진됩니다(그림 1).

2.3. 위암 역학

세계 인구의 최소 절반이 H. pylori 에 감염되어 있지만, H. pylori 에 걸린 사람 중 0.2~3%만이 위암에 걸립니다. GLOBOCAN 2018 데이터에 따르면 동아시아 국가(남성 32.1/10 ⁵ 명, 여성 13.2/10 ⁵ 명), 동유럽 국가(남성 17.1/10 ^5명 , 여성 7.5/10 ⁵ 명) 에서 위선암종 발생률이 3~12배 더 높습니다. H. pylori 의 독성 계통이 풍토병인 안데스 라틴 아메리카(남성 26.9/10 ^5명 , 여성 10.3/10 ⁵ 명) . 이는 호주/뉴질랜드(남성 6.4/10 ⁵ , 여성 2.9/10 ⁵ ), 북아프리카(남성 4.7/10 ⁵ , 여성 3.0/10 ⁵ ) 및 북미(5.6/10 ⁵⁾ 에서 발생률이 가장 낮은 지역과 비교됩니다. 남성, 2.8/10 ⁵ 여성). 위암 발생률이 가장 높은 곳은 한국이며, 전국 발병률은 남성이 60/10 ^5명 , 여성이 25/10 ^5명 입니다 [ 1 ] (그림 2). 서구 선진국에서 비심장성 위암 및 소화성 궤양 질환의 발병률 감소는 이들 국가, 특히 65세 미만의 사람에서 H. pylori 집락화 발병률 감소와 병행하여 발생했습니다[ 15 ]. H. pylori는 구강-구강 및 대변-구강 경로를 통해 전달되어 가족 내에서 세대 간 확산으로 이어집니다. 개발도상국에서 H. pylori 의 유병률은 사회 경제적 지위와 밀접한 관련이 있습니다. 영양 부족, 인구 과밀, 부적절한 위생 및 긴밀한 개인 접촉으로 인해 정착률이 증가하기 때문입니다[ 16 ].

 

그림 2

2018년 위암 연령표준화 지역별 발병률(GLOBOCAN 데이터). Bray et al. (2018) 허가 [ 1 ].

2.4. 로렌 분류

1965년 Lauren 분류가 도입된 이후 위암은 장암, 미만성 또는 혼합/불확정 조직학적 아형으로 분류되었습니다. 남성은 여성보다 장형 비심장성 위암으로 진단될 확률이 2~4배 더 높은 반면, DGC는 여성에서 더 흔합니다[ 14 ]. H. pylori 는 비심장성 위선암종의 주요 위험 요소이며 신선한 과일과 채소가 풍부한 식단이 보호 요소로 간주됩니다[ 17 , 18 ]. 미만성 위암과 장형 위암 모두 H. pylori 감염을 비롯한 일부 식이 및 환경 위험 요인은 물론 DNA 메틸화, 히스톤 메틸화, 아세틸화, 염색체 재조합 등의 분자 이상을 공유합니다. 장형 비심장성 위암(OR = 4.45, 95% CI: 2.74~7.24)과 DGC(OR = 3.39, 95% CI: 1.70~6.76)를 유발하는 H. pylori 의 비교 위험도 는 동일했습니다( p = 0.50). 1228건의 위암 사례와 3406건의 대조군을 포함하는 12개 연구에 대한 통합 메타 분석에서[ 19 , 20 ].

유전적 소인은 40%의 사례에서 E-cadherin( CDH1 ) 유전자 생식계열 돌연변이 로 인해 HDGC에서 더 흔합니다 . HDGC는 전체 위암 사례의 1~3%만을 차지합니다. 이는 상염색체 우성 유전이 특징이며 DGC의 평생 위험도가 70%와 관련이 있습니다[ 12 , 21 ]. 위암 발생의 '2 히트' 이론은 두 번째 CDH1 대립유전자의 상실(메틸화, 체세포 돌연변이 또는 이형접합성 상실에 의한)이 E-카데린 당단백질 발현 감소 및 DGC 발달에 필요함을 시사합니다. 산발성 DGC는 35~55%의 사례에서 CDH1 프로모터 유전자 의 과메틸화와 관련이 있습니다 . DGC에서 발견되는 다른 유전자 돌연변이에는 Ras 동족체 유전자 계열, 구성원 A(RhoA), claudin-18 및 Rho GTPase 활성화 단백질 6(CLDN18-ARHGAP6) 및 TGFβR1 의 돌연변이가 포함됩니다 [ 12 , 21 ].

장형 비심장성 위암은 남성 환자(남:F = 1.8:1), 노인 환자(남성 평균 연령 = 50.4세, 여성 평균 연령 = 47.7세)에 영향을 미치고 림프관 및 혈관 침범을 통해 전이되는 경향이 있으며 관련 질환이 있습니다. 미만성 아형에 비해 임상 경과가 길고 예후가 좋습니다. 미만성 위암은 위체에서 발생하는 경향이 있고, 젊은 환자, 특히 여성에게 영향을 미치며, 위 점막하층과 고유근층의 미만성 침범 및 그에 따른 복막 전이를 선호합니다. 혈액형 A는 DGC와도 연관되어 있습니다[ 19 , 20 ].

2.5. 위암 분자 아형

2014년에 Cancer Genome Atlas Research Network는 위암종을 4가지 주요 분자 하위 유형으로 분류했습니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

1. DNA 프로모터의 과메틸화와 관련된 Epstein Barr 바이러스(EBV, 8.8%). EBV 위암은 특징적으로 위 근위부에서 발견됩니다. 이는 조직학적으로 림프구 침윤, PD-L1 및 PD-L2 과발현 및 CDKN2A 침묵을 보이는 저분화 선암종입니다[ 22 ].
2. 주로 hMLH1 유전자 프로모터의 돌연변이로 인한 현미부수체 불안정성(MSI, 21.7%)은 DNA 불일치 복구(dMMR)의 결핍으로 이어집니다. MSI는 린치 증후군, 원위 위암 및 조직학상의 로렌 장 하위 유형과 관련이 있습니다.
3. 장형 암 및 시토신 및 구아닌(CpG) 섬 메틸화 표현형(CIMP)에 따른 염색체 불안정성(CIN, 49.8%). CIN 위암은 위식도접합부와 위분문에서 더 자주 발생합니다(65%).
4. DGC를 사용하면 게놈적으로 안정합니다(GS, 19.7%)[ 23 ].

후속 전사체 및 단백질체학 분석을 통해 위암은 상당한 종양 내, 환자 내 및 환자 간 가변성을 갖는 복잡하고 이질적인 질병이라는 것이 입증되었습니다[ 24 , 25 , 26 ]. Lei 분류(2013)는 위암을 증식성, 대사성 및 중간엽 하위 유형으로 나누는 생물학적, 치료적으로 의미 있는 분류입니다. 2015년 아시아암연구회(ACRG)에서는 위암 300건의 mRNA 발현을 분석했다. 분자 하위 유형은 다음과 같이 분류되었습니다.

1. MSI 높음(23%),
2. 미세부수체 안정/상피 중간엽 전이(MSS/EMT, 15%),
3. 미세위성 안정/TP53 온전함(MSS/TP53+, p53 활성, 26%)
4. 미세위성 안정/TP53 손실(MSS/TP53−, p53 비활성, 36%).
5. 각 하위 유형은 뚜렷한 치료 옵션 및 예후 결과와 연관되어 있습니다 [ 27 ].

2.6. Cardia 대 비 Cardia 위암

H. pylori는 비심장 선암종(OR = 2.97; 95% CI: 2.34–3.77)과 비교하여 위 심장 선암종(OR = 0.99; 95% CI: 0.72–1.35)에 대한 유의한 위험 인자가 아닌 것으로 보입니다. [ 19 ]. 숙주 감수성, 유전체학, 환경 발암 물질, 조직 보호 메커니즘, 산화환원 상태 및 후생유전학 간의 상호 작용이 두 그룹 모두에서 위암 발생의 진행을 결정하는 것으로 보입니다. 그러나 악성 H. pylori 균주(즉, CagA+, VacA s1+)에 의한 감염은 비심장형 위암에서 가장 중요한 위험 요소입니다[ 6 ].

2.7. 위 산화 스트레스

생물 반응기인 위장은 섭취된 발암 물질과 반응성 종, 박테리아 병원체 및 음식 소화와 관련된 산화 화합물에 지속적으로 노출됩니다 [ 28 ]. 위 세포 보호 및 산화 스트레스 예방은 온전한 내인성 항산화 시스템과 섭취된 항산화제 및 식품 내 식물화학물질에 달려 있습니다[ 29 ]. 과산화물, 과산화수소 및 퍼옥실과 같은 ROS는 세포막 지질에서 전자를 훔쳐 지질 과산화 및 불안정한 지방산 라디칼(지질 과산화수소)의 형성을 초래할 수 있습니다 [ 30 ]. 이들은 분해되어 위에서 글리옥살, 메틸글리옥살, 아크롤레인, 4-하이드록시노네날 및 말론디알데히드(MDA)와 같은 세포 독성 케톤, 에폭사이드 및 반응성 알데히드를 생성합니다. 그런 다음 이들은 장에서 흡수되어 혈장 및 소변 수치가 상승합니다. 반응성 알데히드는 단백질과 DNA를 손상시키고, 말론디알데히드-데옥시구아노신과 같은 DNA 부가물을 형성하며, 또한 저밀도 지질단백질(LDL)과 반응하여 MDA-LDL을 형성합니다[ 29 ]. 반응성 알데히드(예: MDA)에 의한 고급 지질 과산화 최종 산물(ALE) 및 고급 당화 최종 산물(AGE)의 생성은 박테리아 및 포유류 시스템에서 돌연변이를 유발하고 쥐에서 발암성을 일으키는 것으로 나타났습니다[ 29 , 31 ] (그림 3). AGE와 수용체(RAGE)의 상호작용은 위암의 진행을 촉진합니다[ 32 ].

 

그림 3

활성산소종(ROS)의 환경 및 세포내(IC) 공급원이 산화 스트레스와 종양 유전자 및 염증의 활성화에 기여합니다. 이는 내인성 항산화 시스템, 금속 이온 킬레이터 및 비타민 C(아스코르베이트)를 포함한 섭취된 식물화학물질에 의해 수정될 수 있습니다[ 30 ].

2.8. 위 세포 보호

위 세포 보호는 다음을 포함한 항산화 시스템에 의존합니다.

1. 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 카탈라제(CAT), 티오레독신 환원효소 및 글루타티온 퍼옥시다제(GPX)와 같은 효소 항산화제.
2. α-토코페롤(비타민 E), 아스코르브산(비타민 C), 베타카로틴, 빌리루빈, 글루타티온(GSH) 및 요산과 같은 소분자 항산화제.
3. 메탈로티오네인, 합토글로불린, 알부민, 트랜스페린 및 세룰로플라스민을 포함한 금속 이온 킬레이트제(그림 3).

이는 ROS 형성과 자유 라디칼 손상을 방지합니다. 셀레늄은 글루타티온 퍼옥시다제(GPX1-GPX4 및 GPX6), 티오레독신 환원효소(TXNRD1-2) 및 티오레독신-글루타티온 환원효소(TXNRD3)를 포함하는 셀레노단백질 항산화 효소 계열의 중요한 구성 요소입니다. 셀레노단백질은 세포질에서 과산화수소(H ₂ O ₂ )를 빠르게 제거할 수 있는 독특한 특성을 가지고 있습니다. 이는 H ₂ O _{2 가} 철과 반응하여 산소 유래 자유 라디칼 중 가장 반응성이 높은 수산기 라디칼을 형성하는 것을 방지합니다. 따라서 셀레늄 결핍은 산화 스트레스와 염증 강화에 기여합니다 [ 33 ].

비타민 C는 위 점막/관강 표면의 산화 스트레스를 감소시키는 데 중요합니다. 또한 요산염, 글루타티온, 베타카로틴, α-토코페롤(비타민 E)을 재생하여 항산화 방어 시스템을 유지합니다. 글루타티온은 산화된 비타민 E(토코페릴 라디칼) 또는 산화된 비타민 C(데히드로아스코르브산, DHA)를 재생하여 이 과정에서 티오닐 라디칼(GS)을 생성할 수 있습니다[ 34 ]. 비타민 C는 초생리학적 수준에서 또는 펜톤 화학에 의해 수산기 라디칼이 생성되는 철이나 구리와 같은 전이 금속 이온의 존재 하에서 산화촉진제 역할을 할 수 있습니다. 예를 들어, 고용량 경구용 아스코르브산은 섭취한 붉은 고기(헴 철)에 산화 촉진 효과가 있어 위에서 지질 과산화를 일으킬 수 있습니다. 그러나 아스코르브산이 폴리페놀(예: 카테킨)과 결합하면 시너지적인 항산화 효과가 있으며 지질 과산화가 방지됩니다. 세이지나 로즈마리에 함유된 폴리페놀은 붉은 고기의 위에서 ALE 형성을 최대 100% 억제할 수 있습니다. 개별 경구용 항산화 보충제가 대규모 인간 예방 연구에서 왜 성공하지 못할 수 있는지에 대한 이론 중 하나는 식이 폴리페놀이나 셀레늄의 광범위한 결핍입니다. 그러나 지중해식 식단과 같이 식물성 폴리페놀 과 비타민C가 풍부한 식단은 식사 중 위에서 산화환원 항상성을 유지하는 데 도움이 됩니다[ 29 , 35 ].

신선한 감귤류의 중요성은 1747년 HMS 솔즈베리호 에서 해군 외과의사 제임스 린드(James Lind) 박사 가 선원들이 괴혈병을 치료할 때 하루에 오렌지 2개와 레몬 1개를 섭취하는 모습을 보여주면서 입증되었습니다[ 36 ]. 그 이후로 콜라겐 형성에서 비타민 C의 중요한 역할이 확립되었으며 비타민 C의 결핍으로 인해 Fe ²⁺ /2-옥소글루타레이트(2-OG) 의존성 디옥시게나 제 프롤릴 수산화효소에 의해 아미노산 프롤린이 수산화프롤린으로 수산화가 손상됩니다 . 이러한 산화환원 능력은 또한 비타민 C를 인간 혈청과 조직에서 주요하고 필수적인 수용성 항산화제로 만듭니다. 비타민 C는 중간체 아스코르빌 라디칼을 통해 DHA를 형성하는 전자 공여체 역할을 할 수 있습니다. 따라서 비타민C는 과산화물 음이온 라디칼(O ₂ ⁻ · ), 일중항 산소(1O ₂ ), 하이드록실 라디칼(OH · )을 제거하고 차아염소산(HOCl)을 중화시키며 지질 과산화를 방지할 수 있습니다. 비타민 C는 과산화수소(H ₂ O ₂ )를 제거하거나 중화할 수 없습니다. 오히려 비타민C는 카탈라아제 활성을 억제하여 독성을 강화할 수 있습니다. HOCl은 호중구에 존재하는 골수과산화효소(MPO)에 의해 H ₂ O ₂ 와 Cl ^- 로부터 생성됩니다. [ 37 , 38 ] (그림 3그리고그림 4).

 

그림 4

아스코르브산염의 산화환원 잠재력. 정상 산성 위 pH에서 분비된 위 아스코르브산은 아스코르베이트로 해리됩니다. 아스코르베이트는 DHA로의 가역적 산화를 통해 항산화제 역할을 할 수 있으며, 글루타티온 의존성 DHA 환원효소에 의해 다시 아스코르베이트로 재생될 수 있습니다. DHA는 비가역적으로 2,3 di-keto-L-gulonic acid로 산화되어 소변에서 옥살산염으로 배설될 수 있습니다.

비타민 C는 CIMP 및 8-하이드록시-2-데옥시구아노신(8-OHdG) 형성을 포함한 산화제 매개 손상으로부터 DNA를 보호할 수 있습니다. 식세포 유래 산화제를 중화시켜 산화제 매개 기능 불활성화로부터 1-프로테아제 억제제(API)를 보호하는 것으로 보고되었습니다. 비타민 C는 비타민 E 재생을 통해 세포막, 미토콘드리아, 소포체와 같은 지용성 환경의 항산화 보호에도 중요합니다. 이는 비타민 E 라디칼에 전자를 기증하여 비타민 E의 활성 형태를 재생함으로써 그렇게 합니다. , 알파-토코페롤 [ 34 ]. H. pylori가 생성한 말론디알데히드-데옥시구아노신 에 대한 비타민 C의 예방 효과에 대해서는 논쟁이 있습니다[ 29 , 31 , 39 ].

3.2. H. pylori 우레아제

H. pylori 우레아제 효소는 처음에는 세포질 내에 존재하지만, 위 군집화가 시작된 후에는 표면과 결합될 수 있습니다. 또한 분비나 세균의 자가분해에 의해 세포외 공간으로 방출될 수도 있습니다. 우레아제 아포효소는 세포질의 히스티딘 키나아제에 의해 조립되며 두 개의 주요 하위 단위인 UreA와 UreB로 구성됩니다. 그런 다음 12각형 우레아제 복합체는 보조 단백질인 UreE/UreG 및 UreF/UreH에 의해 성숙되고 두 개의 니켈 이온(Ni ²⁺ ) 의 삽입에 의해 활성화됩니다 . 숙주 유래 요소가 박테리아 세포질의 요소분해효소에 도달하려면 H. pylori 외막과 내막을 모두 통과해야 합니다 . 이 과정은 내부 막(UreI)에 있는 특정 양성자 개폐 요소 공극에 의해 촉진됩니다. 요소는 요소분해효소에 의해 두 분자의 암모니아(2NH3)와 탄산(H2CO3)으로 가수분해되고 _, 탄산 _{은 세포질} 의 β- 탄산 탈수효소에 의해 _CO2 가스 로 전환된다 . 그러면 UreI는 주변세포질을 통해 암모니아와 CO ₂ 의 역이동을 가능하게 합니다. 주변세포질/내부 막에 위치한 α-탄산 탈수효소는 주변세포질 완충을 위해 되돌아오는 CO _{2 로부터 HCO 3} ^{- 를} 생성할 수 있습니다 [ 48 , 49 ]. NH ₄ ⁺ /NH3 (pKa = 9.3) 및 HCO ₃ ^- /CO ₂ 완충 위벽 세포 유래 HCl은 즉각적인 외부 환경뿐만 아니라 박테리아 세포질 및 주변세포질에도 존재합니다. 이러한 메커니즘에 의해 H. pylori 세포질 pH는 외부 pH(pH _e )가 2.5만큼 낮더라도 상대적으로 중성 및 주변세포질 pH를 약 6.1로 유지합니다. 이는 H. pylori 세포 내 항상성을 유지하고 위장의 성공적인 박테리아 정착을 허용합니다. ureAB 의 전사는 산과 니켈에 의해 유도됩니다[ 50 ]. H. pylori 우레아제 활성은 외부 pH(pH _{e )가 감소함에 따라 기하급수적으로 증가합니다. 즉, pH e} < 4 에서 요소의 가용성이 위에서 H. pylori 생존을 결정합니다[ 51 ] (그림 1, 경로 1). 숙주 유래 요소가 제한된 조건에서 H. pylori 아르기나제는 내인적으로 l-아르기닌으로부터 요소와 l-오르니틴을 생산할 수 있습니다[ 52 ].

3.3. H. pylori 유래 암모니아

기체인 암모니아는 지질막을 통해 쉽게 확산되고 반응하여 막 내부에서 OH ^- 및 NH ₄ ^+를 형성합니다. 이는 세포내 소기관의 내부 pH를 상승시켜 점막 대식세포의 식세포-리소좀 융합과 상피 세포 미토콘드리아의 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. H. pylori 양성 대상자 의 위액에는 H. pylori 음성 대상자 의 위액(<0.005%)보다 훨씬 더 높은 농도의 암모니아(0.01~0.02%)가 포함되어 있습니다 . H. pylori 양성 대상자 의 위액 내 암모니아 수준은 다음과 같은 결과를 가져올 수 있습니다.

1. 완충 위산
2. 위 상피 미토콘드리아 및 분리된 세포 호흡을 억제합니다.
3. 위 상피 세포에 세포 독성을 유발합니다.
4. 위점막 손상에 기여
5. H. pylori가 숙주의 식세포작용과 옵소닌화를 회피할 수 있도록 합니다 .
6. 숙주가 생성한 퍼옥시니트라이트로부터 H. pylori를 보호합니다.
7. 아미노산을 합성하는 H. pylori 의 기질을 제공합니다. [ 47 , 53 ] (그림 1, 경로 1).

3.4. H. pylori 및 저염소증

초기 H. pylori 감염 후 3일 이내에 발생하는 급성 및 중증 저산소증의 다른 메커니즘은 다음과 같습니다.

1. ^{위 양성자 펌프(H +} /K ⁺ -ATPase) 활성을 억제하는 인터루킨-1β(점막 호중구 및 단핵구에서)의 T 헬퍼 유형 1(Th1) 세포 분비 증가 (그림 1, 경로 6).
2. ^{양성자 펌프 H +} /K ⁺ -ATPase를 억제하고 두정 세포 분비 소포에서 양성자(H ^{+ ) 수송을 소멸시키는} H. pylori 지방산(테트라데칸산 및 시스 9,10-메틸렌옥타데칸산) 의 방출 [ 54 ].
3. H. pylori cag 병원성 섬(PAI) 유전자 산물은 벽세포 양성자 펌프(HKalpha)의 촉매 알파 하위 단위의 핵 전사를 억제하고 H ⁺ /K ⁺ -ATPase의 발현을 감소시킵니다[ 55 ] (그림 1, 경로 9).
4. Enterochromaffin 세포 히스타민 분비 및 antral G 세포 가스트린 분비의 신경 억제에 의한 산 분비 억제 [ 56 ].
5. H. pylori VacA는 세뇨관(H ⁺ /K ⁺ -ATPase 함유 )이 위벽 세포 꼭대기 막으로 결합되는 것을 방해합니다[ 54 ].

어린이의 급성 저염소수증 또는 "유행성 저염소수증"은 1910년 William Osler 경에 의해 처음 기술되었습니다. 이는 초기 H. pylori 감염 중에 발생하지만 정수리 세포의 손실로 인한 것은 아닙니다. 정수리 세포 손실은 보상성 G 세포 증식 및 고가스트린혈증과 함께 확립된 H. pylori 유발 만성 위축성 위염 에서만 나중에 발생합니다 . H. pylori 관련 만성 위축성(체) 위염 에서 정수리 세포 사멸의 기전에는 Th1 사이토카인(TNF-α, IL-1β), IL-17A 사이토카인-리간드 유도 카스파제 활성화와 관련된 Th17 면역 반응 및 항 정수리 세포 항체가 포함됩니다. (APA) 세대 [ 57 ].

3.5. H. pylori와 주화성

화학주성은 H. pylori 유기체가 틈새를 찾고 위장의 적대적인 환경에서 생존하는 데 필수적입니다 . 산도, 중탄산염, 요소, 에너지, 아미노산(아르기닌, 글루타민, 히스티딘) 및 전이 금속(철, 아연, 구리, 니켈)에 대한 화학주성은 H. pylori 화학 감지 및 편모 모터 스위치를 통해 발생합니다. 따라서 H. pylori는 위의 미세 환경에서 이러한 물질을 감지하고 산성 지역에서 멀리 영양분을 향해 헤엄칠 수 있습니다. 네 가지 알려진 H. pylori 화학수용체 또는 변환기 유사 단백질(Tlp) 이 있으며 , 그 중 3개는 막 국소화되어 있고(TlpA, TlpB, TlpC), 1개(TlpD)는 전적으로 세포질입니다[ 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 ].

1. TlpA는 위 점막 아르기닌/아미노산, 산성 pH 및 중탄산염을 감지할 수 있습니다.
2. TlpB는 요소 및 박테리아 정족수를 감지합니다(자가 유도제(AI-2)를 통해)
3. TlpC는 젖산염을 감지합니다.
4. TlpD는 ROS, 알칼리성 pH, 호중구 유래 HOCl 및 전자 수송 억제제를 감지합니다.그림 1, 경로 2).

화학수용체와 편모 회전으로 인해 H. pylori는 섭취 후 14시간 이내에 전정부 및 체점막샘에 신속하고 우선적으로 군집을 형성할 수 있을 뿐만 아니라 영양분을 더 많이 이용할 수 있는 손상된 위 상피 및 호중구 활동 영역에도 서식할 수 있습니다. H. pylori는 전정부에 위치한 LGR5+ 성체 줄기 세포를 포함하여 주화성을 통해 특정 위 상피 세포 유형을 표적으로 삼는 것으로 보입니다. 위 점액 아래 위샘의 군집화에 대한 이러한 선호는 상피 중탄산염 배설에 의한 완충으로 인해 위샘의 더 높은 pH와 관련이 있습니다. 위산도 수준을 변환하고 pH가 낮은 영역(위 내강)에서 반발하고 중탄산염(위선)으로 끌어당김으로써 H. pylori는 생존할 수 있는 반면, Salmonella 및 Vibrio spp. 와 같은 다른 장내 세균 병원체는 생존할 수 있습니다 . [ 58 , 59 ]할 수 없습니다. 위산을 분비하는 위를 섭취하고 군집화한 후, 대부분의 H. pylori는 전정부 점액의 처음 15μm에서 수영하는 것으로 발견되며, H. pylori 박테리아의 30%는 전정부에 인접한 점액의 1~5μm에서 발견됩니다. 상피. H. pylori 의 약 2%만이 상피 세포에 부착됩니다. 위 점액의 중간 부분이나 관강 부분에는 무시할 수 있는 숫자가 있습니다. AG 또는 PPI 사용으로 유발된 만성 무위산증 상태에서 H. pylori 박테리아는 위체 및 저부를 포함하여 위에 더 광범위하게 서식할 수 있습니다[ 60 , 61 , 62 , 63 , 64 ] (그림 1).

3.6. H. pylori 우레아제의 비효소적 효과

H. pylori 우레아제는 효소 활성에 개별적이고 독립적인 영향을 미치는 독성 인자입니다. 세포외 UreB는 상피 세포 수용체 CD74(MHCII)에 결합할 수 있으며, 이는 생존 유전자와 염증 경로를 활성화합니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

1. 단핵구와 호중구를 포함한 염증 세포의 케모카인인 IL-8의 방출
2. NF-κB 전 염증 경로의 활성화
3. 일차 점막 대식세포의 활성화
4. 위 상피 세포 Th1 사이토카인(IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-8) 방출
5. 위 상피 밀착 접합의 파괴
6. 비장 림프구에 의한 IL-4 방출 및 항체 생산
7. 혈소판 응집 [ 53 ].

UreB는 또한 H. pylori 지질다당류(LPS) 결합 과 무관한 위 상피 꼭대기 막의 TLR-2 수용체에 결합합니다 . 이는 NF-κB 및 PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α 경로를 모두 활성화합니다. 정상 산소 상태에서 UreB에 의한 위 상피 HIF-1α의 유도는 Cyclin D1을 통한 세포 순환과 Treg 세포를 통한 면역 내성에 영향을 미치며 HIF-1α(LDH, VEGF, GLUT1)의 일반적인 표준 전사 표적을 포함하지 않는 것으로 보입니다. [ 48 ] (그림 1, 경로 10).

3.7. HIF의 H. pylori 유도

헬리코박터 위염 과 관련된 활성 산소종 축적 및 비타민 C 결핍은 HIF-1α의 정상산소 안정화를 위한 추가 메커니즘입니다. 이는 아스코르베이트가 HIF-α 프롤릴 수산화효소 계열(PHD)의 활성에 필요한 보조효소이기 때문입니다. 특정 HIF-α 프롤린 잔기는 HIF-α-PHD에 의해 수산화되어 von Hippel-Lindau 단백질(pVHL)-elonginB-elonginC(VBC) 복합체에 대한 HIF-1α 펩타이드의 친화성을 증가시킵니다. HIF-1α는 VBC 복합체에 의해 유비퀴네이트화되고 26S 프로테아좀에 의해 분해됩니다. 정상적인 생리학적 조건에서는 최소한의 세포 HIF-1α가 존재합니다. 그러나 저산소증, ROS 또는 숙신산염 축적, HSP 활성화, 미토콘드리아 기능 장애, 비타민 C 또는 철분 결핍 하에서는 PHD2가 억제됩니다. 따라서 HIF-1α는 안정화되어 세포질 내에 축적됩니다. HIF-1α는 핵으로 이동하여 HIF-β와 결합하여 HIF 이종이합체를 형성합니다. HIF는 증식(Caveolin-1, CTGF, IGFBP3, MET), 혈관 신생(EPO, PDGFβ, VEGF), 산화환원 항상성(GPX3, HMOX1, SOD2), 포도당 수송을 포함한 저산소증 반응 요소(HRE)의 전사 표적을 활성화합니다. 대사(GLUT, HKII, LDHA, PDK1, PGK1, PKM2), 상피 중간엽 전이(SNAIL, SLUG, VM, ZEB), 전이 및 침윤(CXCL12, CXCR4, LOX, MMP1, MUC-1, S100A4, TWIST1) 38 , 65 ].

3.8. H. pylori 및 Correa 경로

1892년 이탈리아의 병리학자인 Guilio Bizzozero는 개의 위점막에 존재하는 나선형 박테리아를 관찰한 것을 보고했습니다. 그의 발견은 박테리아가 위의 산성 환경에서 생존할 수 없다는 널리 퍼진 믿음 때문에 대부분 무시되었습니다 [ 66 ]. 1975년 팔레요 코레아(Paleyo Correa)는 원래 장형 위암의 조직학적 경로를 제안했습니다. 1984년 Marshall과 Warren이 H. pylori를 재발견 하고 Correa 등이 추가 연구를 수행한 후 그는 양성 위험 요소( H. pylori 감염, 식이 소금, N-니트로소 화합물)와 음성 위험 요소(비타민 C, β- 1992년에 위암에 대한 카로틴)이 이 경로로 진입했습니다. [ 6 ] (그림 5). H. pylori 박테리아는 1994년 WHO에 의해 위암에 대한 1급 발암물질로 분류되었습니다[ 7 ]. 위암 발생에서 H. pylori 의 역할에 대한 많은 증거는 풍토병 지역의 역학 연구에서 비롯됩니다.

 

그림 5

장형 위암 발생의 현대 코레아 경로. 위험 요인과 숙주 메커니즘은 녹색, 분자 유전학은 파란색, 예방 요인은 노란색입니다. 조직학적 변화가 진행됨에 따라 항산화 시스템과 DNA 복구 메커니즘은 덜 효과적이며 헬리코박터 파일로리 감염과 환경 발암 물질 의 후생적 영향을 되돌리기가 더 어려워집니다. AA: 아스코르브산; BMD: 골수 유래; cdx: 꼬리형 호메오박스 유전자; c-erbB: 인간 표피 성장 인자 종양유전자; CDH1: E-카드헤린 유전자; GSH: 글루타티온; HPE: 헬리코박터 파일로리 박멸, LOH: 이형접합성 상실; SPEM: 진경성 폴리펩티드 발현 화생; TET1: 텐일레븐 전좌 메틸시토신 디옥시게나제 1 [ 6 , 19 , 26 ].

예를 들어, Uemura et al. 등은 등록 당시 십이지장 궤양, 위궤양, 위 증식 또는 비궤양성 소화불량을 앓고 있던 1526명의 일본 환자를 대상으로 전향적 연구를 수행했습니다[ 67 ]. 평균 7.8년의 추적관찰 후에 H. pylori 양성 환자의 2.9%(36/1246)와 H. pylori 음성 환자 의 0%(0/280)에서 위암이 발생했습니다. 위암은 다음에서 발생합니다.

1. 비궤양성 소화불량 환자 445명 중 21명(4.7%, p <0.001),
2. 위궤양이 있는 297명 중 10명(3.4%, p =0.002),
3. 위 증식성 폴립이 있는 229명 중 5명(2.2%, p = 0.02),
4. 십이지장 궤양이 있는 275명 중 0명.

향후 위암 발병과 관련된 초기 내시경 검사 이상에는 중증 위위축(RR = 4.9), 범위염(RR = 15.6), 체우세위염(RR = 34.5) 및 장상화생(RR = 6.4)이 포함되었습니다[ 67 ]. 십이지장 궤양 환자는 체구 보존, 위산 분비가 높은 전정부 특이 헬리코박터 위염을 보이는 반면, 위궤양 및 위암 환자는 공복 시 저산소증, 낮은 펩시노겐 I 수준(70ng/mL) 및 펩시노겐 I/II 비율(<3)을 나타냅니다. 및 중증의 코퍼스 우세 위축성 위염 [ 68 , 69 ]. Eslicket al. H. pylori가 위암 발병 위험을 2배 증가시키는 것으로 나타났습니다 [ 70 ]. 이는 유럽의 암 및 영양에 대한 전향적 조사(EPIC)-EURGAST 연구의 결과와 상관관계가 있습니다[ 71 ].

3.9. H. pylori 유발 염증 반응

H. pylori는 우레아제, 프로테아제, 포스포리파제, 펩티도글리칸, 암모니아, Hp-NAP, VacA, CagA, BabA, SabA, GGT 및 아세트알데히드를 생성하여 위 점막 손상을 유발합니다. 또한 숙주 염증 반응을 시작하여 활성 산소종, 활성 질소종 및 산화질소 합성효소(NOS)를 생성합니다[ 72 ]. 여기에는 종양 괴사 인자 세포사멸 유도 리간드(TRAIL), IL-1 수용체 관련 키나제(IRAK-1)의 인산화 및 NF-κB 활성화에 의해 유발되는 심각한 숙주 염증 반응이 포함됩니다[ 73 ]. H. pylori 감염 에 대한 염증 반응의 규모는 숙주 사이토카인 발현의 다형성에 의해 증가하며, IL1RN, IL1β-511 및 TNFA-308 유전자형은 무염증 , 만성 위축성 위염, 장상화생 및 위암과 더 밀접하게 연관되어 있습니다 . (그림 5).

3.10. H. pylori와 ROS

H. pylori 의 악성 균주가 위장에 정착 되면 Helicobacter pylori 호중구 활성화 단백질(Hp-NAP)과 케모카인 방출(IL-8)이 호중구, 대식세포 및 T 림프구의 위 점막으로의 이동을 촉진합니다. 이는 추가 염증, ROS 형성의 호흡 파열, 점막 손상, DNA 손상, 정수리 세포 사멸 및 잠재적인 위암 발생을 유도합니다. DNA는 ROS에 의한 탈 퓨린화, 탈아미노화, 메틸화 또는 산화로 인해 손상될 수 있습니다 . H. pylori 에 의한 위점막 호중구로부터의 ROS 방출 유도는 S. aureus 나 E. coli 보다 10배 더 큽니다 [ 75 ]. 호중구가 생성하는 4가지 산화제는 NO ^· , O ₂ ^−· , H ₂ O ₂ 및 HOCl이며, 이들은 서로 상호작용하여 과산화질산염(ONOO ⁻ )과 수산기 라디칼(OH · )을 형성합니다. HOCl은 포자 및 비포자 형성 박테리아를 포함한 대부분의 인간 병원성 유기체를 효과적으로 죽이는 물질입니다. 그러나 위 점막에 부착된 H. pylori 유기체에 대해 호중구와 대식세포가 방출하는 산화 분자는 상피 세포에 부수적인 손상을 일으킵니다.그림 1통로 6,그림 6).

 

그림 6

DNA 손상 수산기 라디칼의 세 가지 원인; 과산화물 라디칼과 반응하여 과산화질산염을 형성하는 산화질소(NO), 과산화수소(H ₂ O ₂ ) 및 철과의 펜톤 반응, 또는 호중구의 차아염소산(HOCl)과 반응하는 과산화물로부터. 산화질소 합성효소(NOS), 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), NADPH 산화효소(NOX), 하이드록실 라디칼(OH · ). Knaapen 외에서 적응. 허가를 받아 [ 76 ].

처음에 O ₂ ^−·는 박테리아 병원체의 식세포작용에 반응하여 세포성 NADPH-옥시다제(NOX)에 의해 생성되고, 이는 이후 세포외 공간으로 방출되어 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)에 의해 H ₂ O ₂ 로 전환됩니다 . H ₂ O ₂ 는 막을 통해 쉽게 확산되며 펜톤 반응에 의해 OH · 를 형성할 수 있습니다. 호중구 미엘로페록시다제는 생성된 H ₂ O ₂ 의 대부분을 사용하여 Cl ⁻ + H ₂ O ₂ →HOCl + OH ⁻ 반응을 촉매합니다 . HOCl은 또한 O ₂ ^−· 와 반응하여 수산기 라디칼을 형성할 수 있습니다. NO(iNOS에 의해 아르기닌과 산소로부터 생성됨)는 O ₂ ^−· 와 반응하여 퍼옥시니트라이트를 형성할 수 있으며, 이는 이후 OH · 및 NO ₂ · 형성을 생성합니다. OH · 과산화질산염은 물론 포유동물 세포의 DNA 염기 손상의 상당 부분을 유발합니다. HOCl은 피리미딘 산화 생성물, DNA-단백질 교차 결합 및 DNA 염기(예: 5-클로로우라실)의 염소화와 같은 DNA 손상을 일으키는 것으로 알려져 있습니다. [ 76 , 77 ] (그림 1통로 12,그림 6). H. pylori 단백질 및 DNA 에 대한 숙주 염증 세포 유래 ROS 손상을 피하기 위해 H. pylori 박테리아는 집락화 후 DNA 및 단백질 복구 효소와 최소 14가지 항산화 단백질(예: 카탈라제, SOD, 티오레독신 환원효소)을 발현합니다.

3.11. H. pylori와 면역감시 회피

H. pylori 지질다당류 내독소 지질 A는 숙주 양이온성 항균 펩타이드에 저항하고 Toll-like 수용체 4(TLR-4) 인식을 회피하도록 변형될 수 있습니다.그림 1, 경로 5). 인간 루이스 항원을 모방하는 H. pylori 지질다당류 의 O-항원에 포함된 푸코실화 올리고당도 있습니다 . 이는 H. pylori 의 숙주 T 세포 면역감시 회피와 지속적인 위 군체 형성을 돕습니다. 이러한 루이스 유형 항원의 발현은 H. pylori 에 의해 광범위하게 다양하여 다양한 위 숙주 환경에 적응할 수 있습니다[ 78 ]. 인간 열 충격 단백질 60(Hsp60)과 H. pylori Hsp60 사이에도 유사성이 존재하여 항-Hsp60 자가항체가 생성됩니다. 이는 미만성 위암 및 B세포 림프구 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종과 관련이 있습니다[ 79 ].

3.12. H. pylori와 DNA 손상

H. pylori는 위에서 만성 산화 스트레스와 MDA 형성을 유발하여 단일 및 이중 DNA 가닥 절단, DNA 복구 실패 및 DNA 부가물을 유발합니다[ 80 , 81 ]. DNA 부가물에는 8-히드록시데옥시구아노신, 티민 글리콜 및 5-히드록시메틸 우라실이 포함되며, 이는 그 자체로 DNA 메틸화, 일반적인 돌연변이, 후생적 변화를 일으키고 위암 발생에 기여할 수 있습니다 [ 75 ].

3.13. H. pylori, iNOS, ROS 및 DNA 과메틸화

유도성 산화질소 신타제(iNOS)는 아미노산 아르기닌으로부터 NO를 합성하는 효소입니다. NOS는 H. pylori 감염 에 의해 위점막과 호중구에서 유도될 수 있으며 , 그 결과 국소 NO가 크게 증가합니다. 산화질소는 O ₂ ^{−· 및 금속과 반응하여 퍼옥시니트라이트를 형성하며 이는 상피 유래 H} ₂ O ₂ 와 함께 DNA 산화 부가물을 생성할 수 있습니다. NO는 또한 8-옥소구아닌 글리코실라제에 의한 DNA 복구를 방해합니다. H. pylori 와 관련된 산화 스트레스는 CpG 섬 프로모터 유전자의 과메틸화와 DNA 메틸트랜스퍼라제의 활성 증가를 통해 종양 유전자를 활성화하고 종양 억제 유전자를 비활성화합니다[ 14 ]. Dinget al. (2010)은 H. pylori 에 의해 유도되는 다중 발암 경로를 설명했습니다 . 여기에는 변형에 의한 NF-κB, 활성인자 단백질-1(AP-1), PI3K, 베타-카테닌, E-카드헤린( CDH-1 ), Runt 관련 전사 인자 3( RUNX3 ) 및 사이클로옥시게나제 2( COX-2 )가 포함됩니다. 염색질 단백질과 DNA 메틸화로 인해 상피 증식과 위암이 발생합니다 [ 82 ]. H. pylori 유발 메틸화 에 의해 영향을 받는 다른 프로모터 유전자에는 다음이 포함됩니다.

1. DNA 복구 [O-6-메틸구아닌 DNA 메틸트랜스퍼라제 효소(MGMT)],
2. DNA 불일치 복구 [MutL 동족체 1( MLH1 )],
3. 세포주기 [사이클린 의존성 키나제 억제제 2A( CDKN2A )],
4. 염증 [세포일 인자 2( TFF-2 )],
5. 전사 인자 [Forkhead Box D3( FOXD3 ), 업스트림 자극 인자( USF1 및 USF2 ), GATA4 ],
6. 자가포식( ATG16L1 ),
7. 종양 억제 [선종성 용종증 대장균( APC ), 포스파타제 및 텐신 동족체( PTEN ), 리실 산화효소 유전자( LOX )] [ 83 ] (그림 1, 경로 12).

4.2. CagA 및 EPIYA 운송

병원성 CagA 양성 H. pylori 균주는 일본, 한국, 중국(90~95%), 콜롬비아(70%) 등 위암 위험이 높은 국가에서 더 널리 퍼져 있으며 북아프리카 및 기타 위암 위험이 낮은 지역(미국)에서는 더 낮습니다. , 서유럽, 호주(40%)). 위암 발생의 유도는 CagA 티로신 인산화 모티프(글루타메이트-프롤린 이소류신티로신-알라닌, (EPIYA))의 변화와 관련될 수 있습니다. 현재 4개의 CagA EPIYA 모티프(A, B, C, D)가 있습니다. EPIYA A 및 B는 전 세계적으로 널리 퍼져 있으며 EPIYA-C는 주로 서양 국가의 H. pylori 계통에서 발견됩니다. 대부분의 서부 H. pylori 분리균에는 하나의 EPIYA-C 모티프(EPIYA-ABC 유전자형)만 포함되어 있는 반면, 일부는 2~3개의 EPIYA-C 반복(EPIYA-ABCC 및 EPIYA-ABCCC)을 가지고 있습니다. 추가 EPIYA-C 모티프를 보유하는 H. pylori 균주는 위암과 더 밀접하게 연관되어 있습니다. 이는 부분적으로 erbB2 , HGF-R , FGFR4 및 TGF-β 성장 인자 유전자의 전사 증가와 β-카테닌 , mmp7 및 etv4 유전자의 발현 증가 및 숙주 세포에서 APC 유전자 발현 감소를 유도하는 CagA EPIYA-ABCCC 모티프와 관련이 있습니다. [ 88 ]. EPIYA-ABD는 악성 동아시아 H. pylori 균주(중국, 한국, 일본)에서 거의 독점적으로 발견되며, 이는 EPIYA A, B 또는 C 발현 균주보다 위 상피에서 더 높은 수준의 IL-8 방출을 유도합니다[ 86 , 87 ] . CagA 관련 IL-8 방출은 주화성을 통해 염증 세포를 유인하여 숙주 염증 반응을 증가시킵니다. [ 89 ] (그림 1, 경로 8).

4.3. CagA 및 IV형 세균 분비 시스템(T4SS)

종양단백질 CagA는 H. pylori cag-병원성 섬(cag-PAI) 에 대한 마커로 , 이는 cagA , cagB , cagC , cagL , cagM , cagI , cagY 를 포함하는 31개의 유전자를 포함하고 IV형 박테리아 분비 시스템(T4SS)을 암호화합니다. . T4SS는 LPS의 헵토스 1,7-비스포스페이트, 염색체 DNA, 펩티도글리칸 및 cagA 유전자 산물을 포함하여 박테리아 산물을 숙주 상피 세포 세포질로 직접 전이시키는 데 사용됩니다. 이는 H. pylori 의 세린 프로테아제 고온 요구사항 A(HtrA)의 배설 에 의해 달성되며 , 이는 접합 단백질인 occludin과 claudin 8의 단편화와 E-cadherin의 절단으로 상피 세포 간 밀착 접합(TJ)을 파괴합니다. 기반의 세포 간 부착 접합(AJ). H. pylori 의 세포주위 ​​이동은 기저측 세포막에서 α5β1 및 α5β6 인테그린의 T4SS 바늘형 ​​세균 필라 결합과 CagA를 위 상피 세포에 주입하는 것을 가능하게 합니다. T4SS는 또한 HopQ 부착물을 통해 숙주 세포막의 암배아 항원 관련 세포 부착 분자군(CEACAM)과 상호작용하여 CagA 제품을 전달할 수 있습니다. HtrA는 H. pylori 에 감염된 상피 세포 에서 E-cadherin 수준의 40% 감소와 관련이 있으며 , 이는 정상적인 위 점막 장벽의 심각한 붕괴를 나타냅니다[ 90 ] (그림 1, 경로 7).

주입된 H. pylori 펩티도글리칸은 세포질 뉴클레오티드 결합 및 올리고머화 도메인 1(NOD1)에 의해 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)으로 인식됩니다. 그런 다음 NOD1은 수용체 상호작용 단백질인 세린-트레오닌 키나제 2(RICK)와 결합합니다. 이는 NF-κB의 활성화, NF-κB의 핵으로의 전위, IL-8 및 케모카인(CXC 모티프) 리간드 2(CXCL2) 방출을 통한 전 염증 반응의 유발을 초래합니다.그림 1, 경로 8). 세포 증식은 또한 인간 β-defensin-2(HBD-2) 및 CXCL2를 통해 핵 NF-κB에 의해 활성화됩니다. HBD-2는 H. pylori 를 비롯한 그람 음성균의 음전하를 띠는 인지질 세포막과 정전기적으로 상호작용하여 박테리아 세포막 투과성을 증가시키고 박테리아 사멸을 유도하는 양이온성 항균 펩타이드입니다. HBD-1 및 HBD-2의 항균 활성은 고염 조건에 의해 완전히 억제될 수 있으며, 이는 H. pylori 집락화에 영향을 미칠 수 있습니다[ 91 ] (그림 1, 경로 11).

4.4. CagA 및 Src

H. pylori CagA가 위 상피 세포 세포질에 주입되면 EPIYA 모티프는 티로신 키나제(Abelson 쥐 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 1(c-Abl) 또는 Src 계열 티로신 키나제(SFK))에 의해 인산화됩니다 . 인산화된 EPIYA-A 또는 B는 C 말단 Src 키나제(Csk)와 이원 복합체를 형성한 다음 SFK를 인산화하고 비활성화합니다. 따라서 EPIYA-C 또는 D 모티프 만이 Src-Homology 2(SH2) 도메인 이노시톨 포스파타제(SHIP2)를 활성화할 수 있으며, 이는 하류 Ras/MEK/ERK 신호 전달, NF-κB 핵 전위, 초점 접착 키나제( FAK) 세포 액틴 세포골격의 불활성화 및 재구성. 이로 인해 위 상피 세포가 균일한 다각형 모양에서 바늘 같은 돌기( 벌새 표현형 ), EMT, 중간엽 마커(SNAIL, vimentin 및 ZEB1) 및 줄기 세포(CD44) 마커의 발현, 억제되지 않는 증식이 있는 길쭉한 상태로 변형됩니다. 및 감소된 세포사멸 [ 86 , 87 , 92 ] (그림 1, 경로 8).

4.5. CagA, 비타민 C 및 후성유전 프로그래밍

CagA 양성은 E-cadherin( CDH-1 ), PTEN 및 CDKN2A 와 같이 세포 부착 및 세포 주기 제어를 담당하는 유전자의 과메틸화와 밀접한 관련이 있습니다 . CpG 디뉴클레오티드(CIMP)와 히스톤을 포함하는 DNA 시토신의 메틸화는 주요 억제 유전자의 후생적 침묵을 초래합니다. H. pylori 의 박멸은 CDH-1을 포함하여 산화 스트레스와 DNA 메틸화 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다 [ 94 ]. DNA 탈메틸화에는 5-메틸시토신(5-mCyt)이 5-히드록시메틸시토신(5-hmCyt)으로 전환되는데, 이는 α-케토글루타레이트 의존성 디옥시게나제(α-KGDDs)의 TET(ten-eleven translocation) 계열이 필요합니다. CagA 양성은 TET 메틸사이토신 디옥시게나제 1(TET1)의 손실 및 PTEN의 발현 감소와 밀접한 관련이 있습니다[ 95 ]. TET DNA 수산화효소는 촉매 활성을 위해 2-케토글루타레이트와 철(Fe ²⁺ )이 필요합니다. 아스코르브산은 콜라겐 생성에 필요한 프롤릴 수산화효소 및 리실 수산화효소 디옥시게나제 효소와 유사한 방식으로 α-KGDD 복합체에서 비활성 제2철(Fe ³⁺ ) 형태의 철을 제1철(Fe ²⁺ )로 감소시킵니다. 따라서 TET에 의한 5-mCyt의 수산화에는 중요한 보조 인자로서 아스코르브산이 필요합니다. 약리학적 및 생리학적 비타민 C 투여는 혈액학적 악성종양(AML)과 위암 및 대장암과 같은 고형암에서 DNA 탈메틸화를 향상시키는 것으로 나타났습니다 [ 96 , 97 , 98 ]. 아스코르베이트는 또한 Jumonji-C 도메인 함유 히스톤 탈메틸화효소(JHDM)뿐만 아니라 신진대사, DNA 복구 및 DNA/RNA 탈메틸화를 조절하는 기타 α-KGDD의 지속적인 기능에도 필요합니다. 히스톤 H3 꼬리의 메틸화된 리신에서 메틸 그룹을 제거함으로써 JHDM은 염색질 조절, 체세포 및 위암 발생에 대한 산화 스트레스의 후생적 영향을 재프로그램할 수 있습니다[ 98 , 99 ] (그림 5).

4.6. CagA, E-Cadherin 및 EMT

H. pylori CagA는 EMT 유도, 세포사멸 억제, 형질전환된 위 상피세포에 의한 줄기세포 특성 획득을 통해 발암성을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다. 이는 TGF-β 및 NF-κB 방출에 대한 만성 염증의 영향과 종양 억제 경로(p53, CDH1/E-cadherin, APC, MGMT, MLH1, CDKN2A) 및 표준 티로신 키나제 신호 전달 경로의 조절 장애에 의해 달성됩니다. 여기에는 수용체 관련 티로신 키나제(EGFR/ErbB, HGFR/c-MET) 및 비수용체 키나제(Abl, JAK, FAK, c-src/Ras/MEK/ERK)가 포함됩니다[ 100 ]. 이러한 경로는 일반적으로 기관 형성, 조직 항상성, 세포사멸 및 상처 치유의 조절에 관여하지만 CagA 종양단백질에 의해 '납치'되어 위 종양을 유발할 수 있습니다[ 101 , 102 , 103 ].

E-cadherin은 부착 접합의 주요 막관통 당단백질이며 카테닌(α-, β-, γ- 및 p120), APC 단백질 및 세포골격 액틴에 결합됩니다. E-cadherin은 세포간 접착, 조직 구조, 세포 극성을 유지하고 EMT를 억제하여 종양 억제자 역할을 합니다. 인산화되지 않은 CagA는 E-cadherin과 직접 상호작용하여 E-cadherin/catenin/actin 세포골격/APC 복합체를 파괴하고 그에 따라 비정상적인 β-catenin과 p120 catenin이 세포질과 핵으로 전이됩니다. 이 과정은 CagA의 Src 관련 티로신 인산화와 무관합니다 .그림 1, 경로 7). APC는 부착 접합부와 연관되어 있으며 일반적으로 유리 β-카테닌을 분해하고 핵 전이를 방지함으로써 종양 억제자 역할을 합니다. 위 상피 세포에서 β-카테닌의 핵 전위는 β-카테닌 의존성 발암 경로(cyclin D1, c-MYC, CDX1)의 전사활성화를 유도합니다. 핵 β-카테닌에 의한 cdx1 유전자 의 자극은 CDX1, 장 분화 마커 MUC1, 줄기 세포 단백질 CD44, SOX2, Oct4 및 Nanog 및 EMT 마커(vimentin, SLUG)의 발현을 유도합니다. 이로 인해 위 점막이 장상화생, 장형 위암으로의 진행, 회전 타원체 형성 및 5-FU 및 시스플라틴에 대한 화학요법 저항성을 갖는 표현형과 같은 줄기 세포로 변환됩니다[ 104 , 105 ].

p120 카테닌의 핵 전위는 매트릭스 메탈로프로테이나제-7(MMP7) 또는 "마트릴리신"의 발현 증가를 촉진합니다. MMP7은 IV형 콜라겐, 카제인, 젤라틴, 프로테오글리칸 및 피브로넥틴의 단백질 분해 절단에 의해 세포외 기질과 기저막을 분해하는 아연 의존성 엔도펩티다제입니다. 이를 통해 상피 세포가 기저막에서 분리되어 이동할 수 있습니다. MMP7은 또한 혈관신생과 위암의 진행을 직접적으로 촉진합니다. 세포질 p120 카테닌은 세포질 액틴 세포골격의 재구성에 관여하는 Rho GTPase와 상호작용하여 위 상피 세포 운동성과 전이 능력을 촉진합니다. 부착 접합부에서 용해성 E-카드헤린이 방출되면 EGFR/ErbB 막 수용체와 Ras/MEK/Erk 경로도 활성화될 수 있습니다[ 106 , 107 , 108 ] (그림 1, 경로 7).

CagA는 위암 발병의 시작에 중요한 프로모터 유전자에 영향을 미칩니다. 여기에는 ZEB1 전사를 통한 EMT 촉진 및 Hippo/LATS2/YAP1/TEAD 경로를 통한 위 상피 줄기 세포 분화의 정상적인 항상성 조절 중단이 포함됩니다[ 109 ]. CagA 양성 H. pylori 에 감염된 인간 위 상피(AGS) 세포에서 양이온 수송 조절자 1(CHAC1) 과발현 은 글루타밀사이클로트랜스퍼라제 활성을 통해 글루타티온을 분해하여 ROS의 축적을 초래하는 것으로 나타났습니다[ 110 ]. CagA는 또한 Bcl2 결합 단백질(Bbp)/종양 억제 인자 p53 결합 단백질 2(p53 BP2)로도 알려진 종양 억제 인자 세포사멸 자극 단백질 p53 2(ASPP2)를 방해하며 CHAC1은 체세포 돌연변이 기능 상실을 유발합니다. TP53 종양 억제 유전자[ 101 , 102 , 103 , 110 , 111 ]. CagA는 E3 유비퀴틴 리가제, ARF-BP1(ARF 결합 단백질 1) 및 HDM2(인간 이중 분 2)에 의한 TP53의 분해를 증가시켜 세포사멸 실패, 아노이키스에 대한 저항성, EMT 및 위 줄기 세포 생성을 유발할 수 있습니다 . .

CagA의 일부는 AGS 미토콘드리아에 국한되어 있으며, 그곳에서 미토콘드리아 전자 수송 복합체 I 및 III에 의해 ROS 생산을 생성합니다. 이러한 ROS는 GSH 전구체 N-아세틸 시스테인(NAC), 카탈라아제, 알로푸리놀 또는 데스페리옥사민과 같은 항산화제에 의해 제거될 수 없습니다. ROS가 축적되면 PHD 활동이 감소합니다. HIF-1α의 안정화 및 전사 증가; SIRT3의 저하. 이는 정상 산소 상태에서도 VEGF , LDHA 및 PDK1 의 발현을 포함한 저산소증 반응 요소(HRE) 하류 표적의 활성화를 유도하여 위 종양의 시작 및 진행을 촉진합니다[ 112 ].

4.7. CagA와 염증

CagA는 TNF-α, NADH 산화효소(NOX 1), 병원체 유도성 산화질소 합성효소(iNOS), IL-1β와 같은 염증 매개체의 방출을 증가시킬 뿐만 아니라 T 세포의 위 점막으로의 활성화 및 이동을 유도합니다. IL-8 및 IL-10[ 114 ]. 위 점막 TNF-α 및 IL-1β의 방출 증가는 벽 세포 HCl 방출 및 위 무산소증의 억제와 관련이 있습니다. 이러한 강화된 염증, 면역원성 및 세포독성으로 인해 CagA 양성 H. pylori 균주는 만성 위축성 위염 및 장상화생의 위험이 상당히 증가하는 것과 관련이 있습니다(OR, 3.48; 95% CI, 1.02~12.18). 위암으로의 진행(OR, 1.64; 95% CI, 1.21~2.24) [ 6 ]. 호중구에 대한 헬리코박터 유도 화학주성은 CagA와 독립적인 것으로 보이며, Th1 면역 반응의 활성화를 유도하는 숙주 상피 세포막 TLR-2에 결합하는 Hp-NAP와 더 관련이 있는 것으로 보입니다[ 115 ]. 종양 관련 호중구(TAN)는 IL-17a의 방출과 IL-17a/JAK2/STAT3 신호 전달의 활성화를 통해 위 상피에서 EMT를 유도합니다[ 116 ] (그림 1, 경로 6).

4.8. 휴가

대부분의 H. pylori 에서 생성되는 VacA는 세포막 투과성을 증가시키고 세포막 티로신 키나제 수용체를 자극하며 글루타티온 수준을 감소시키는 기공 형성 독소입니다. 글루타티온은 자유 라디칼 제거 특성, 헤테로사이클릭 아민(HCA) 대사 산물과 같은 독소를 해독하고 DHA를 활성 형태인 아스코르베이트로 다시 환원시키는 등 여러 가지 중요한 작용을 합니다[ 117 , 118 ]. VacA에 대한 위 상피 세포 표면 수용체는 다음과 같이 다양합니다.

1. 수용체 유사 단백질 티로신 포스파타제 α(RPTPα),
2. 수용체 유사 단백질 티로신 포스파타제 β(RPTPβ),
3. 표피 성장 인자 수용체(EGFR),
4. 지질 뗏목/글리코실포스파티딜이노시톨 고정 단백질(GPI-AP),
5. 스핑고미엘린(SM),
6. 피브로넥틴(FN),
7. 헤파린(H) 및 헤파란 황산염(HS),
8. 저밀도 지질단백질 수용체 관련 단백질-1(LRP1),
9. 그리고 하나의 T 림프구 수용체: CD18[ 119 ].

4.9. VacA 및 공포증

VacA는 위 점막 세포에서 세포질 액포의 형성을 유도하여 원형질막을 더 투과성으로 만들어 손상되기 쉽습니다. VacA는 음세포 의존성 및 클라트린 독립적 세포내이입에 의해 위 상피 세포로 내재화될 수 있으며 막횡단 전위를 감소시키고 시토크롬 C를 방출하여 미토콘드리아 기능 장애를 일으킬 수 있습니다. 이는 위 상피 세포에서 산화 스트레스와 미토콘드리아 매개 세포사멸을 유발합니다. VacA가 내부화되면 암모늄 이온의 축적과 삼투를 통한 물 유입으로 인해 위 세포 엔도솜으로의 위 상피 세포의 공포화가 발생합니다. 따라서 VacA의 병원성은 H. pylori 우레아제와 GGT 에 의한 암모니아 생산에 달려 있습니다 .그림 1, 경로 4).