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목적
비타민 D 보충이 성인의 사망률 감소와 관련이 있는지 조사합니다.
설계
무작위 대조 시험의 체계적인 검토 및 메타 분석.
데이터 소스
Medline, Embase 및 Cochrane Central Register의 시작부터 2018년 12월 26일까지.
연구 선택을 위한 자격 기준
비타민 D 보충과 위약 또는 사망률에 대한 치료 없음을 비교하는 무작위 대조 시험이 포함되었습니다. 독립적인 데이터 추출이 수행되었으며 연구 품질이 평가되었습니다. 비타민 D 보충군과 대조군의 사망 위험률을 계산하기 위해 고정 효과 모델과 무작위 효과 모델을 사용하여 메타 분석을 수행했습니다.
주요 결과 측정
모두 사망의 원인이 됩니다.
결과
총 74,655명의 참가자가 포함된 50개의 임상시험이 확인되었습니다. 비타민 D 보충은 모든 원인으로 인한 사망(위험비 0.98, 95% 신뢰 구간 0.95~1.02, I 2 =0%), 심혈관 사망률(0.98, 0.88~1.08, 0%) 또는 비암, 비-암과 관련이 없었습니다. 심혈관 사망률(1.05, 0.93~1.18, 0%). 비타민 D 보충은 암 사망 위험을 통계적으로 유의하게 감소시켰습니다(0.85, 0.74 ~ 0.97, 0%). 하위군 분석에서, 모든 원인에 의한 사망률은 비타민 D 2 보충에 대한 시험보다 비타민 D 3 보충에 대한 시험 에서 유의하게 더 낮았습니다 (상호작용에 대한 P=0.04). 비타민 D 3 나 비타민 D 2 모두 모든 원인으로 인한 사망률의 통계적으로 유의미한 감소와 관련이 없습니다.
결론
비타민 D 보충만으로는 위약이나 치료 없음에 비해 성인의 모든 원인으로 인한 사망과 관련이 없었습니다. 비타민 D 보충은 암 사망 위험을 15% 감소시켰습니다. 비타민 D3 보충이 모든 원인의 사망률을 낮추는 것과 관련이 있는지 여부를 결정하기 위해서는 추가적인 대규모 임상 연구가 필요합니다 .
연구등록
PROSPERO 등록 번호 CRD42018117823.
소개
비타민 D 보충은 근골격 건강을 유지하거나 개선하기 위해 옹호되어 왔습니다. 관찰 연구의 증거에 따르면 비타민 D 상태가 낮을수록 암 및 심혈관 질환과 같은 생명을 위협하는 질환으로 인한 사망률이 높아집니다. 1 2 그러므로 비타민 D 보충은 비골격성 만성 질환을 예방하기 위한 잠재적 전략으로 간주되어 왔습니다. 3 4 5 적절한 비타민 D 농도가 다양한 질병으로 인한 사망 위험을 줄인다면, 비타민 D 보충은 사망률을 줄이기 위한 안전하고 경제적이며 널리 이용 가능한 방법이 될 것입니다.
비타민 D 보충이 사망률 감소에 미치는 영향을 조사한 임상 데이터는 일관성이 없습니다. 관찰 연구에 따르면 비타민 D 상태와 사망률 사이에는 역의 연관성이 있는 것으로 나타났습니다. 6 7 8 9 이전의 체계적 검토와 무작위 대조 시험에 대한 메타 분석에서는 비타민 D 보충이 총 사망률에 작은 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 5 10 11 이러한 리뷰에는 칼슘과 함께 투여된 비타민 D에 대한 시험이 포함되어 있기 때문에 해석이 어렵습니다. 이는 드물지만 중요한 부작용(예: 심혈관 질환)과 관련이 있습니다. 12 13 14 15 또한 이러한 검토에는 충분한 세부 정보(예: 커뮤니티 대 기관 설정)가 부족하고 시험 순차 분석에 따르면 풀링된 표본 크기가 최적 크기를 충족하지 못하는 것으로 나타났습니다. 10 11
최근에는 비타민 D 보충이 사망률에 미치는 영향을 평가하는 추가 시험 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 이 가능해졌으며 이로 인해 시험 참가자 수가 약 두 배로 늘어났습니다. 이러한 시험 중 비타민 D 및 오메가 3 시험(VITAL)에서는 비타민 D 보충이 사망률에 미치는 이점을 확인하지 못했습니다. 31 상충되는 증거, 이전 검토의 한계 및 새로운 데이터의 가용성으로 인해 우리는 모든 원인으로 인한 사망에 대한 비타민 D 보충의 효과를 평가하기 위해 무작위 대조 시험에 대한 체계적인 검토 및 메타 분석을 수행하는 것을 목표로 했습니다.
행동 양식
프로토콜 및 지침
본 연구는 PRISMA(체계적 검토 및 메타분석을 위한 선호 보고 항목)에 따라 수행되었습니다. 33 이 검토를 위한 프로토콜은 PROSPERO(CRD42018117823)에 등록되었습니다.
포함 기준
건강 문제가 있는 성인(18세 이상)을 등록한 경우 임상시험이 적격하다고 간주했습니다. 어떤 용량의 비타민 D 보충제를 위약 또는 무치료와 비교했는지(다른 제제(예: 칼슘)도 투여한 경우 모든 그룹에서 동일한 용량을 사용해야 함) 모든 원인(비사고)으로 인한 사망 또는 별도로 보고된 모든 원인에 대한 정보를 제공한 경우 무작위 대조 시험(준 무작위 시험 및 군집 무작위 시험 포함)인지 여부.
제외 기준
사례 보고, 사례 시리즈 또는 관찰 연구인 경우 연구를 제외했습니다. 모든 참가자가 비타민 D를 받았는지 여부 임신 또는 수유 중인 여성, 중병 환자가 포함된 경우 수산화 비타민 D 또는 비타민 D 유사체(낙상 위험 감소 34 및 고칼슘혈증 위험 증가 10 34 등 효과와 안전성이 천연 비타민 D와 다를 수 있음 ) 를 사용한 경우 .
결과
주요 결과는 모든 원인으로 인한 사망이었습니다. 2차 결과는 암 사망률, 심혈관 사망률, 비암 또는 비심혈관 사망률, 뇌혈관 질환 사망률, 허혈성 심장 질환 사망률이었습니다. 보충 eTable 1은 이러한 결과의 정의를 보여줍니다.
검색 전략
저자 중 한 명(PX)은 처음부터 2018년 12월 26일까지 Medline(Ovid), Embase(Ovid), Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL) 등 여러 데이터베이스를 검색했습니다. 또한 ClinicalTrials.gov 및 진행 중이거나 출판되지 않은 적격 임상시험을 식별하기 위한 세계보건기구 국제 임상시험 등록 플랫폼입니다. 관련 논문 검색을 최대화하기 위해 확인된 임상시험의 참고문헌 목록과 체계적인 검토를 검토했습니다. 언어 제한을 적용하지 않았습니다. 보충 eTable 2는 검색 전략을 제시합니다.
연구 선택
중복된 내용을 제거한 후 두 명의 독립적인 연구원(YZ 및 LJ)이 모든 제목과 초록을 선별했습니다. 그들은 전문을 입수하고 연구가 적격하다고 판단되면 추가 심사를 수행했습니다. 불일치는 합의에 의해 해결되었습니다.
데이터 수집 과정
두 명의 독립적인 연구자(YZ 및 LJ)가 표준 데이터 추출 형식을 사용하여 포함된 임상시험에서 데이터를 추출했습니다. 무작위 대조 시험에 2개 이상의 부문이 포함된 경우 별도의 치료 부문에서 데이터를 통합했습니다. 연구에서 추정치를 제공하지 않고 관심 있는 결과를 언급했을 때 우리는 데이터를 얻기 위해 저자에게 연락했습니다. 불일치는 합의에 의해 해결되었습니다.
비뚤림 위험 및 증거의 질 평가
두 명의 연구자(YZ 및 LJ)는 Cochrane Collaboration 편향 위험 도구를 사용하여 포함된 모든 시험의 품질을 독립적으로 평가했습니다. 35 그들은 또한 GRADE(권고 평가, 개발 및 평가) 접근 방식을 사용하여 결과에 대한 증거의 질을 조사했습니다. 36
데이터 합성
RevMan(버전 5.3.3; The Cochrane Collaboration)과 R의 메타 패키지(버전 3.4.3; 통계 컴퓨팅을 위한 R 프로젝트)를 사용하여 통계 분석을 수행했습니다. 모든 결과에 대한 분석은 치료 의도에 따라 수행되었습니다. 위험 비율과 관련 95% 신뢰 구간을 사용하여 결과를 평가했으며 0.05 미만의 P 값을 통계적으로 유의한 것으로 간주했습니다. 우리는 I 2 테스트를 사용하여 이질성을 평가했습니다. 37 상당한 이질성이 존재하지 않는 경우(I 2 <50%) 고정 효과 모델을 사용하여 결과를 통합했습니다. 상당한 이질성이 존재할 때(I 2 ≥50%) 무작위 효과 모델을 사용했습니다. 작은 연구 효과의 가능성은 깔때기 플롯의 시각적 추정을 통해 정성적으로 평가되었으며 Egger 테스트, Begg 테스트 및 Harbord 테스트의 계산을 통해 정량적으로 평가되었습니다. 38
시험 순차 분석
우리는 누적 데이터가 결과를 평가하는 데 적절하게 활용되었는지 여부를 조사하기 위해 시험 순차 분석을 수행했습니다. 시험 순차 분석(버전 0.9.5.10) 39은 제1종 오류의 전체 위험 5%와 검정력 80%를 유지하는 데 사용되었습니다. 우리는 처음에 모든 원인으로 인한 사망에 대한 상대 위험을 10% 감소시키는 개입 효과를 예상했습니다. 추가 분석에서는 최적의 표본 크기가 실제 표본 크기를 초과할 때까지 점진적으로 더 작은 임계값(7.5% 및 5%)을 사용했습니다.
하위 그룹 분석
우리는 복용량(≥2000 및 <2000 IU/일)에 따른 상호 작용을 테스트하기 위해 여러 하위 그룹 분석을 수행했습니다. 비타민 D의 종류(비타민 D 2 및 비타민 D 3 ); 치료 시기(매일 및 간헐적으로); 기준선 25 하이드록시비타민 D(≥50 및 <50 nmol/L); 평균 연령(≥70세 및 <70세). 우리는 추적 기간(최소 3년에서 3년 미만)을 기준으로 후향적 하위 그룹 분석을 수행했습니다. 출판 연도(2014년 이전 및 2014년 이후) 성별(여성 및 남녀 모두); 거주 상태(지역사회 및 기관); 볼루스(예 및 아니오); 개입(비타민 D 및 비타민 D와 함께 칼슘); 위도(≥40° 및 <40°).
민감도 분석
편향 위험이 높거나 알려지지 않은 시험을 제외하여 민감도 분석을 수행했습니다. 위험이 높거나 다양한 영역의 비뚤림 위험이 알려지지 않은 시험은 제외합니다. 준 무작위 또는 군집 무작위 시험은 제외합니다. 가장 큰 재판을 제외하고; 1년 미만의 추적 관찰이 포함된 임상시험은 제외됩니다. 무작위 효과 모델 사용; 칼슘과 함께 투여되는 비타민 D 사용에 대해 제외되었던 임상시험을 추가합니다. 수산화 비타민 D 또는 비타민 D 유사체 사용에 대해 제외되었던 임상시험을 추가합니다. 장기 추적 조사보다는 시험 기간을 사용합니다.
환자 및 대중 참여
어떤 환자도 연구 질문이나 결과 측정 설정에 참여하지 않았으며 연구 설계 또는 실행 계획 개발에도 참여하지 않았습니다. 결과 해석이나 작성에 관해 조언을 요청받은 환자는 없었습니다. 결과는 소셜 미디어와 네트워크를 통해 일반 대중, 환자, 의료 전문가, 전문 분야 전문가를 포함한 광범위한 청중에게 전파될 것입니다.
결과
적격 연구 및 연구 특성
처음에 21,425개의 기록을 식별하고 50개의 적격 임상시험을 포함했습니다 . 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 최종 메타분석에서는 ( 그림 1).1 번 테이블포함된 시험의 요약을 보여주고 보충 eTable 3과 4는 해당 시험에 대한 세부 정보를 제공합니다. 임상시험에는 74,655명의 참가자가 포함되었으며, 전체 원인으로 인한 사망은 7,993명, 심혈관 질환으로 인한 사망은 1,331명, 암으로 인한 사망은 865명, 비암, 비심혈관 질환으로 인한 사망은 1,045명이었습니다. 보충 eTable 5에는 현재 진행 중인 대규모 무작위 시험 3건의 세부 정보가 요약되어 있습니다.
보충 e그림 1과 2는 편향 위험을 보여줍니다. 20개 임상시험은 비뚤림 위험이 낮았고, 18개 임상시험은 위험이 불분명했으며, 12개 임상시험은 비뚤림 위험이 높았습니다. GRADE 근거 요약을 사용하면 1차 결과에 대한 근거의 질이 높았습니다(보충 e표 6).
일차 결과: 모든 원인으로 인한 사망
50건의 임상시험 모두 사망 원인이 모두 보고되었습니다. 비타민 D 보충군과 대조군 사이의 모든 원인에 의한 사망률에는 통계적으로 유의미한 차이가 없었습니다(위험비 0.98, 95% 신뢰구간 0.95~1.02, I 2 =0%;그림 2). 시험 순차 분석에서 모든 원인으로 인한 사망에 대한 정보 크기는 10% 및 7.5% 상대 위험 감소라는 요구 크기를 충족했습니다. 그러나 5% 상대 위험 감소를 사용한 추가 시험 순차 분석에서는 무익성에 도달하지 못했습니다(보충 e그림 3-5). 깔때기 플롯 분석에서는 비대칭성이 나타나지 않았습니다(보충 e그림 6). 추가적으로 Egger 테스트(P=0.50), Begg 테스트(P=0.20) 및 Harbord 테스트(P=0.36)에서는 유의미한 소규모 연구 효과가 발견되지 않았습니다. 모든 원인으로 인한 사망률에 대한 메타 분석 결과는 민감도 분석에서 강력했습니다(보충 e표 7).
하위 그룹 분석에서는 모든 원인에 의한 사망률이 비타민 D 2 보충제를 사용한 실험보다 비타민 D 3 보충제를 사용한 실험에서 유의 하게 더 낮았다 (상호작용에 대한 P=0.04;표 2), 그러나 어느 그룹도 모든 원인으로 인한 사망과 관련이 없었습니다. 메타 회귀 분석에 따르면 추적 기간이 더 긴 시험에서는 모든 원인으로 인한 사망률이 유의하게 낮았습니다(상호작용에 대한 P = 0.04, 보충 e그림 9 및 10).
2차 결과: 기타 사망
비타민 D 보충은 암 사망률의 상당한 감소와 관련이 있었습니다(위험 비율 0.85, 95% 신뢰 구간 0.74 ~ 0.97, I 2 =0%;그림 3). 그러나 비타민 D 3 보충을 받은 참가자에게서만 이점이 나타났으며 비타민 D 2 보충을 받은 참가자는 없었습니다 (보충 e표 8). 심혈관 사망률(0.98, 0.88 ~ 1.08, I 2 =0%) 또는 비암, 비심혈관 사망률(1.05, 0.93 ~ 1.18, I 2 =0%) 에서 그룹 간에 통계적으로 유의미한 차이는 발견되지 않았습니다 . 비타민 D 보충은 뇌혈관 질환(1.04, 0.84 ~ 1.29, I 2 =0%, 보충 e표 7) 또는 허혈성 심장 질환(0.96, 0.81 ~ 1.15, I 2 =0%, 보충 e표 8) 으로 인한 사망 위험을 감소시키지 못했습니다. .
논의
총 74,655명의 참가자를 대상으로 한 50개의 무작위 대조 시험에 대한 메타 분석에서 비타민 D 보충은 총 사망률과 유의미한 관련이 없었습니다(위험 비율 0.98, 95% 신뢰 구간 0.95~1.02). 연구 결과에 따르면 비타민 D 보충은 암 사망률을 15%(95% 신뢰 구간 0.74~0.97) 줄였으나 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 또는 허혈성 심장 질환으로 인한 사망률은 감소하지 않은 것으로 나타났습니다.
주요 연구 결과 및 다른 연구와의 비교
모든 원인으로 인한 사망률에 대한 이 연구의 결과는 이전의 두 가지 체계적 검토와 다릅니다. 5 10 11 2014년 Cochrane 검토에서는 총 95,286명의 참가자를 대상으로 한 56개 시험 분석에서 비타민 D 보충이 모든 원인으로 인한 사망률을 감소시키는 것으로 나타났습니다(상대 위험도 0.97, 95% 신뢰 구간 0.94~0.99, P=0.02). 10 같은 해 총 81,173명의 참가자가 포함된 40건의 임상시험을 포함하는 Bolland와 동료들의 체계적인 검토에서도 모든 원인으로 인한 사망률에 작은 영향이 있음을 시사했습니다(0.96, 0.93 ~ 1.00, P=0.04). 11 이전 검토에서는 다양한 선택 기준과 새로 발표된 시험의 결과로 아마도 보다 낙관적인 결론에 도달했을 것입니다. 이러한 리뷰와 비교하여 10 11 우리는 칼슘과 함께 투여된 비타민 D에 대한 약 50,000명의 참가자로 구성된 10개 이상의 임상시험, 수산화 비타민 D 또는 비타민 D 유사체에 대한 6개의 임상시험 73 74 75 76 77 78 79 및 2017년에 철회된 1개의 임상시험 80을 제외했습니다. 이전 고찰에 포함되었던 임상시험을 제외하여 무효 결과가 도출되었는지 확인하기 위해 원래 제외되었던 임상시험을 추가하여 2회 민감도 분석을 수행하고 전체 분석 결과를 확인했다. 또한, 본 연구에는 2014년 이후에 발표된 17개의 무작위대조시험 (16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32) 이 추가로 포함되어 있어 최신 임상시험이 전체의 50.3%(37 568/74 655)를 차지했습니다. 총 참가자 수.
전체 사망률에 대한 결과와 대조적으로, 이 연구에서는 비타민 D 보충이 암 사망률을 15% 감소시키는 것으로 나타났습니다. 암 사망률에 대한 이전 검토 결과는 일관성이 없었습니다. 2014년 Bjelakovic과 동료들의 Cochrane 검토에서는 비타민 D 보충이 암 사망률 감소로 이어진다는 낮은 품질의 증거를 제시했지만(상대 위험도 0.88, 95% 신뢰 구간 0.78~0.98) 필요한 정보 크기에 도달하지 못했다고 제안했습니다. 81 이와 동시에 두 개의 체계적인 검토에서도 유사한 결과가 발표되었습니다. 11 82 그러나 그들의 메타 분석은 임상시험 횟수(n≤4), 일반적으로 저용량 비타민 D 투여(1100 IU/일), 혼합 중재(비타민 D + 칼슘)로 인해 제한되었습니다. 2018년 Goulão와 동료들의 메타 분석에서는 비타민 D 보충만으로 암 사망률이 감소했다는 증거를 찾지 못했습니다(1.03, 0.91~1.15). 83 우리는 The BMJ 의 초기 검토를 위해 현재 연구를 제출한 후 Keum과 동료들의 추가 메타 분석이 발표되었습니다. 84 그들의 검토에서는 비타민 D 보충이 암 사망률을 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다(0.87, 0.79 ~ 0.96). 84 암 사망률에 대한 우리의 연구 결과는 Keum 등의 연구 결과와 일치하지만 두 연구에서 사용된 방법 중 일부는 다릅니다. Keum과 동료들의 연구에는 수산화 비타민 D, 비타민 D 유사체, 칼슘과 함께 투여되는 비타민 D에 대한 실험이 포함되어 있었지만 이는 우리 연구에서 제외되었습니다. 또한, 본 연구에서는 절대 위험도와 상대 위험도를 제공하고, GRADE 접근법을 사용하여 근거의 질을 평가했으며, 임상시험 순차 분석을 통해 최적의 표본 크기를 탐색했습니다. 더 중요한 것은, 우리 연구에서 암 사망률 감소는 비타민 D 2 보충이 아닌 비타민 D 3 보충 에서만 나타났습니다 .
우리의 하위 그룹 분석에서 중요한 발견은 비타민 D 2 와 D 3 보충 에 따라 비타민 D의 효과가 다르다는 것입니다 . 우리는 모든 원인에 의한 사망률이 비타민 D 2 보충제를 사용한 실험보다 비타민 D 3 보충제를 사용한 실험에서 유의하게 더 낮았다는 것을 발견했습니다 . 그러나 두 보충제 모두 통계적으로 유의미한 위험 감소와 관련이 없었습니다. 마찬가지로, 비타민 D 3 보충은 암 사망 위험을 감소시켰지만 비타민 D 2는 그렇지 않았습니다. 비타민 D 2 와 D 3 의 사망률에 대한 서로 다른 효과는 하이드록시비타민 D 농도 증가에 대한 다양한 효과로 설명될 수 있습니다. 역사적으로 비타민 D 2 와 비타민 D 3는 하이드록시비타민 D 농도를 높이는 데 동등하게 효과적인 것으로 간주되었습니다. 현재 비타민 D 2 와 D 3 의 비교 효능은 여러 중재 실험에서 조사되었으며, 대부분의 경우 비타민 D 3가 비타민 D 2 보다 25 하이드록시비타민 D 농도를 더 효율적으로 증가시키는 것으로 나타났습니다 . 85 86 2014년 Cochrane 검토에서는 비타민 D 3가 총 사망률을 감소시키는 것으로 보인 반면(위험 비율 0.94, 95% 신뢰 구간 0.91~0.98), 비타민 D 2는 총 사망률에 통계적으로 유의미한 유익한 효과가 없는 것으로 나타났습니다(1.02, 0.96~1.08). ). 10 그러나 Cochrane 검토에서는 비타민 D 2 와 D 3 사이의 이질성이 밝혀지지 않았습니다 . 그러므로 우리는 비타민 D 3가 모든 원인의 사망률을 감소시켰다는 증거의 강도에 주의해야 합니다 (0.95, 0.91 ~ 1.00, P=0.07).
비타민 D 3 는 가장 널리 사용되는 비타민 D 보충제 유형으로 모든 원인에 의한 사망률을 5% 감소시키는 임상 관련 효과가 있으며, P 값과 95% 신뢰 구간은 공식적인 통계적 유의 수준에 가깝습니다. 현재 연구는 긍정적인 연구도 아니지만, 명백히 부정적인 연구도 아닙니다. 또한 하위 그룹 분석은 본질적으로 관찰에 기반을 두고 있으며 무작위 비교에 기반을 두지 않습니다. 87 따라서 모든 원인으로 인한 사망에 대한 비타민 D3 의 효과는 추가적인 증거가 필요하며, 바람직하게는 향후 대규모 무작위 대조 시험을 통해 수집됩니다.
메타 회귀 분석의 또 다른 중요한 발견은 모든 원인에 의한 사망률이 더 긴 추적 기간을 거친 임상시험에서 통계적으로 유의미하게 낮다는 것입니다. 민감도 분석에서는 1년 미만의 추적 관찰이 포함된 임상시험을 제외한 모든 원인으로 인한 사망에 대한 비타민 D 보충의 잠재적 효과가 발견되었습니다(위험비 0.97, 95% 신뢰구간 0.93~1.00). 그러나 하위그룹 분석에서는 3년 미만 및 3년 이상의 추적 조사에서 비타민 D 보충이 사망률에 미치는 영향에서 통계적으로 유의미한 차이를 발견하지 못했습니다(P=0.26). 또한, 기존 메타분석에서는 추적기간에 따른 하위그룹 차이가 발견되지 않았다. 10 11
VITAL 시험에서는 시간이 지남에 따라 혜택이 증가한다고 보고했습니다. 31 암 사망률(위험비 0.83, 95% 신뢰구간 0.67~1.02)이나 전체 원인 사망률(0.99, 0.87~1.12)에 대해서는 유의미한 차이가 없으나 추적 관찰 첫 1년과 2년을 제외하면 위험비는 암 사망률은 0.75로 크게 감소했고(95% 신뢰 구간 0.59~0.96), 모든 원인으로 인한 사망률은 0.96(0.84~1.11)으로 약간 감소했습니다. 따라서 추적 관찰 기간에 따라 모든 원인으로 인한 사망에 대한 비타민 D 보충 효과가 달라질 수 있습니다.
강점과 한계
이러한 체계적인 검토와 메타 분석은 몇 가지 방법론적 장점을 갖고 있습니다. 우리는 사전 프로토콜을 포함하여 Cochrane Collaboration 및 PRISMA 성명서의 권장 사항을 따랐습니다. 또한 이 연구에는 GRADE 접근법을 사용한 증거의 질(1차 결과의 질이 높음)과 시험 순차 분석에 필요한 최소 정보 크기(연구가 최적의 크기를 충족함)에 대한 엄격한 평가가 포함되었습니다.
우리의 연구에는 중요한 한계가 있습니다. 이 연구는 사망률 결과를 보고한 발표된 임상시험에만 기반을 두고 있었습니다. 그러나 비타민 D 보충에 대한 대부분의 임상시험에서는 사망률을 보고하지 않았는데, 이는 상당한 선택적 보고가 있을 가능성이 있음을 시사합니다. 또한 포함된 모든 임상시험에서 보고된 모든 원인 사망은 임상시험의 2차 결과였습니다. 이 2차 결과에 대한 데이터는 임상시험의 1차 결과에 대한 데이터와 다르게 수집되었을 수 있습니다.
포함된 대부분의 임상시험에서는 대조군에서 저용량 비타민 D를 개인적으로 보충하는 것이 허용되었습니다. 예를 들어 31건의 VITAL 시험에서 대조군 참가자의 42.5%가 비타민 D 보충제(1일 800IU 이하)를 사용했습니다. 대조군의 비타민 D 보충 비율이 높기 때문에 치료군과 대조군을 구별하기가 더 어려워졌습니다.
포함된 임상시험에 사용된 비타민 D의 용량은 다양했습니다. 우리 연구에서는 포함된 임상시험에서 모두 치료 요법과 투여 간격(매일, 매주, 매월 또는 볼루스 용량)이 다르기 때문에 동등한 일일 비타민 D 보충 용량을 정확하게 비교할 수 없었습니다. 이것이 본 연구가 비타민 D 보충제의 일일 유효 복용량을 결정하지 못한 이유 중 하나일 수 있습니다. 또한, 치료 전, 치료 중, 치료 후의 비타민 D 상태는 실제 비타민 D 상태 개선에 있어 비타민 D 보충의 효과를 판단하는 데 유용합니다. 장기간의 비타민 D 상태는 일일 비타민 D 보충제 투여량에 비해 훨씬 더 정확하고 신뢰할 수 있으며 중요한 임상 매개변수가 될 것으로 예상됩니다. 그러나 이전 임상시험에서는 그러한 데이터를 제공하는 데 제한이 있었습니다. 치료군과 대조군의 비타민 D 보충 용량 및 비타민 D 상태와 관련된 이러한 한계와 불확실성은 추가 조사가 필요합니다.
시험 참가자의 기본 25 하이드록시비타민 D 농도는 충분히 낮지 않았으며 이는 부분적으로 비타민 D 보충과 모든 원인 사망의 연관성에 대한 무효 발견에 기여할 수 있습니다. 관찰 연구에 따르면 낮은 하이드록시비타민 D 농도에서만 사망 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다. 관찰 연구에 대한 개별 참가자 데이터 메타 분석에서는 농도가 30, 30-40, 40-50 nmol/L 미만인 25개 하이드록시비타민 D 그룹의 사망률에 대한 조정된 위험 비율(95% 신뢰 구간)이 1.67(95% 신뢰 구간)인 것으로 나타났습니다( 25개 하이드록시비타민 D 농도가 75~100nmol/L인 참가자와 비교하여 각각 1.44~1.89), 1.33(1.16~1.51), 1.15(1.00~1.29)입니다. 8 이 연구에서 실험 참가자 중 절반 이상(50 466/66 546)이 기준선 평균 하이드록시비타민 D 농도가 50 nmol/L 이상이라고 보고했습니다.
시사점
사망률은 가장 중요한 임상 결과입니다. 우리의 연구 규모는 7.5% 상대 위험 감소라는 최적의 표본 크기를 충족했으며, 통합된 위험 비율은 좁은 신뢰 구간에서 1에 가까웠습니다. 우리 연구 결과에 따르면 비타민 D 보충은 모든 원인의 사망률에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않았으므로 비타민 D 보충이 모든 원인의 사망률을 감소시킨다는 증거는 거의 없습니다. 그러나 비타민 D 보충은 암 사망률을 15% 감소시켰습니다. 따라서 이 분석은 비타민 D 보충으로 암 사망 위험을 줄일 수 있으며 이 역할에 대한 보다 표적화된 개입이 적절할 수 있다는 개념을 뒷받침합니다.
현재 연구에서는 모든 원인에 의한 사망률이 비타민 D 2 보충에 대한 실험보다 비타민 D 3 보충에 대한 실험에서 유의하게 더 낮았으며 , 비타민 D 3 를 복용하는 경우 모든 원인에 의한 사망률이 감소하는 경향이 있는 것으로 나타났습니다 (P=0.07). 마찬가지로, 비타민 D 3 보충은 암 사망 위험을 감소시켰지만 비타민 D 2는 그렇지 않았습니다. 하위 그룹 분석의 또 다른 발견에 따르면 모든 원인에 의한 사망률은 장기간 추적 관찰한 임상시험에서 유의하게 낮았으며 암 사망률 감소의 이점은 장기 추적 관찰(3년 이상)에서 나타났으나 암 사망률 감소의 이점은 나타나지 않았습니다. 더 짧은 후속 조치. 이러한 연구 결과에 따르면, 적어도 3년간 비타민 D3 보충을 고려해야 합니다. 하위 그룹 분석 결과를 확인하려면 추가적인 대규모 무작위 대조 시험이 필요합니다.
현재 진행 중인 여러 대규모 임상시험에서는 우리의 연구 결과를 확증하거나 반박할 가능성이 있습니다. D-Health 시험(Australian New Zealand Clinical Trials Registry: ACTRN12613000743763)에서는 60~79세 호주 성인의 사망률과 암을 예방하기 위해 고용량 비타민 D 보충제(60,000IU/월)가 사용되고 있습니다. D-Health 임상시험은 최근 최소 5년의 추적 조사를 통해 거의 21,315명의 참가자 모집을 완료했습니다. 유사한 연구 설계를 사용하여 VIDAL 시험(비타민 D 및 장수 시험; ISRCTN46328341)은 교정된 혈청을 사용하여 65~84세 성인의 모든 원인 사망률에 대한 간헐적인 고용량 비타민 D 보충(60,000IU/월)의 효과를 분석하고 있습니다. 칼슘 수치는 2.65mmol/L입니다. DO-HEALTH 시험(비타민 D3-오메가3-가정 운동-건강한 노화 및 장수 시험, ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01745263 )에서는 유럽 5개국에서 70세 이상의 2152명의 참가자를 모집했습니다. 구체적인 목표는 비타민 D가 노년기에 질병을 예방할 수 있는지 여부를 확인하는 것입니다. DO-HEALTH 시험의 최종 결과는 2019년 가을에 발표될 예정입니다. 이 시험 중 어느 것도 적격성에 대한 낮은 기준치인 25 하이드록시비타민 D를 선별하지는 않았지만 모든 시험에서는 비타민 D 3를 중재로 사용했습니다.
결론
전반적으로, 비타민 D 보충은 성인의 모든 원인으로 인한 사망, 심혈관 사망 또는 비암, 비심혈관계 사망과 관련이 없었습니다. 그러나 비타민 D 보충은 암 사망률을 15% 감소시키는 것과 관련이 있었습니다. 비타민 D3 보충제를 사용하면 모든 원인에 의한 사망률이 감소하는 추세가 나타났으며 , 이는 추가 조사가 필요합니다.
감사의 말
본 논문의 최종 초안을 준비하는 데 도움을 준 L Dade Lunsford(피츠버그 대학 의료 센터), Jing Li(서중국 병원), Huiwen Tan(서중국 병원)에게 감사드립니다.
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