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비타민 A는 인간의 식단에 널리 존재하는 필수 미량 영양소 그룹입니다. 동물성 제품은 레티닐 에스테르 형태의 비타민의 풍부한 공급원인 반면, 야채와 과일에는 카로티노이드가 포함되어 있으며 대부분이 프로비타민 A입니다. 비타민 A는 여러 생리학적 기능이 올바르게 작동하는 데 중요한 역할을 합니다. 인간 유기체는 자연 형태의 비타민 A와 프로비타민 A를 생물학적 활성 형태(레티놀, 레티날, 레티노산)로 대사할 수 있으며, 이는 핵 수용체, 망막의 옵신을 포함한 여러 분자 표적과 상호 작용하며 최신 연구에 따르면 일부 효소. 이 리뷰에서 우리는 비타민 A의 공급원에서부터 생리학적 기능, 결핍의 결과, 대사 운명, 가능한 약리학적 투여 및 잠재적인 독성에 이르기까지 비타민 A에 대한 현재 지식에 대한 복잡한 관점을 제공하는 것을 목표로 합니다. 실제 샘플에서 검출하는 데 사용되는 최신 분석 방법도 포함되어 있습니다.
1. 비타민 A의 소개와 형태
비타민 A는 불포화 이소프레노이드 사슬 구조를 특징으로 하는 동물 및 식물성 기원의 지용성 생명 필수 화합물 그룹입니다. 모든 비타민 A 형태는 유기체 내에서 유사한 구조와 동일한 생리적 기능을 공유합니다. 이들 화합물은 또한 천연 또는 합성 기원의 4개의 이소프레노이드 단위로 구성된 공통 구조를 갖는 화합물을 포함하여 레티노이드로 분류될 수 있습니다.그림 1). 일부 합성 유도체는 첫눈에 비타민 A 클래스의 천연 이소프레노이드와 유사하지 않습니다. 그러나 기본 비타민 A 끈은 그 구조에 숨겨져 있으며 레티노이드 수용체와의 상호 작용에 있어서 다른 레티노이드와 유사합니다. 이들 화합물은 모두 지용성이며 수용성 비타민과 달리 체내, 특히 간과 지방 조직에 쉽게 축적됩니다. 한편으로는 일시적인 비타민 A 섭취 부족이 임상 증상과 연관되지 않기 때문에 이는 장점을 나타냅니다. , 그러나 다른 한편으로는 후속 독성으로 인한 축적이 나타날 수 있습니다.
비타민은 비타민 A(레티놀 및 그 유사 유도체) 형태의 동물성 제품이나 야채의 프로비타민 A(카로티노이드)를 통해 식단을 통해 제공될 수 있습니다[ 1 ]. 비타민 A라는 용어는 주로 레티놀과 연관되어 있으며 실제로 레티놀은 인체 내 레티노이드의 주된 형태이지만, 주요 생물학적 활성 분자는 산화된 유도체인 11- 시스 -레티날과 올- 트랜스 -레티노이드산입니다( ATRA) [ 1 , 2 ].
카로티노이드는 여러 과일과 채소에서 발견되는 노란색에서 주황색까지의 유기 색소입니다. 비타민 A와의 관계 외에도 항산화 활동도 알려져 있습니다. 가장 잘 알려진 카로티노이드는 β-카로틴, α-카로틴, 루테인, 리코펜 및 크립토잔틴입니다. 카로티노이드는 동물 유래 디테르페노이드 레티노이드와 달리 테트라테르페노이드이지만 결국 레티놀로 대사될 수 있습니다. 그러나 모든 카로티노이드가 인체에서 비타민 A로 전환될 수 있는 것은 아닙니다. 치환되지 않은 β-이오논 고리를 하나 이상 포함하는 분자만이 프로비타민 A의 성질을 갖습니다.
레티노이드의 다발성 기능을 고려하여 합성 유도체가 개발되었으며 이에 따라 레티노이드는 4세대로 분류될 수 있다. 1세대 레티노이드는 자연에서 발견되는 형태입니다: 레티놀, 레티날, ATRA(트레티노인), 9- 시스 -레티노산(알리트레티노인) 및 13- 시스- 레티노산(이소트레티노인). 2세대 레티노이드는 1세대에서 개발되었으며 이 그룹의 구성원은 etretinate와 acitretin입니다[ 3 ]. 3세대 레티노이드에는 아다팔렌(adapalene), 타자로텐(tazarotene) 및 벡사로텐(bexarotene)이 포함됩니다[ 4 , 5 , 6 , 7 ]. Trifarotene은 지금까지 4세대 레티노이드 중 유일한 구성원이며 미국에서만 승인되었습니다 [ 8 ]. 세 가지 클래스의 많은 화합물은 여러 적응증과 함께 어느 정도 임상적으로 사용되며 이에 대해서는 이 리뷰의 해당 섹션에서 논의됩니다.
2. 비타민 A의 공급원
인체는 비타민 A를 생산할 수 없으므로 미리 형성된 비타민 A나 프로비타민 A 카로티노이드 형태로 음식물을 통해 섭취해야 합니다. 50개 이상의 프로비타민 A 카로티노이드가 있지만 인간의 식단에는 β-카로틴, α-카로틴 및 β-크립토잔틴만이 상당한 양으로 존재합니다[ 9 ]. 이러한 카로티노이드는 광합성 유기체, 박테리아, 곰팡이 및 많은 동물의 모든 그룹에서 확인되었습니다[ 10 ]. β-카로틴은 식단에서 가장 풍부합니다. 주로 붉은색과 주황색 채소를 통해 섭취되며 부분적으로는 같은 색깔의 과일과 녹색 채소를 통해 섭취됩니다(1 번 테이블). 유럽에서는 당근, 시금치, 토마토 제품이 β-카로틴 섭취의 주요 원인인 반면, β-크립토잔틴은 다양한 감귤류와 감귤 주스에서 가장 일반적으로 섭취됩니다[ 11 , 12 ]. β-크립토잔틴은 다른 카로티노이드와 마찬가지로 유리산과 지방산(라우르산, 미리스트산, 팔미트산)으로 에스테르화된 상태로 식물에서 발생하며, 이러한 에스테르는 비슷한 생체 이용률로 인해 총 비타민 A 함량에 기여합니다[ 13 ]. 크립토잔틴 또는 그 에스테르의 풍부한 공급원에는 이미 언급한 감귤류(사츠마 만다린, 감귤, 클레멘타인, 미네올라 및 오렌지) 외에도 감, 칠리 고추 및 고추, 파파야, 바다 갈매나무속, 비파, 망고 및 살구가 포함됩니다 . , 14 , 15 , 16 ]. 프로비타민 A 카로티노이드의 다른 공급원에는 다양한 약용 식물과 허브, 시리얼, 특정 식물성 기름(1 번 테이블).
개별 식물 종의 카로티노이드 함량은 여러 요인으로 인해 크게 다릅니다. 주요 지표 중 하나는 특정 품종의 과일이나 채소의 살색일 수 있습니다. 예를 들어 고구마와 겨울 호박에서는 명확한 연관성이 나타났습니다[ 17 , 18 ]. 또한 숙성도와 과일의 카로티노이드 함량 사이에는 강한 상관관계가 있습니다. 카로티노이드 함량이 가장 높은 것은 완전히 익은 과일에서 발견됩니다[ 19 , 20 , 21 ]. 물론 재배 방법 및 위치와 같은 다른 요인도 영향을 미칠 수 있습니다 [ 19 , 22 ]. 위의 모든 사항은 신선한 과일과 채소에 적용되지만 대부분의 종은 더 나은 소화성 또는 저장성을 위해 다양한 방식으로 가공되거나 변형됩니다. 많은 종류의 과일, 야채, 허브는 저장 전에 건조되며, 사용된 건조 방법은 최종 카로티노이드 함량에 큰 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 햇볕에 건조된 재료에서는 최대 90%의 손실이 발생할 수 있는 반면, 고온(최대 80°C)의 트레이 건조기에서 건조하면 최대 70%의 카로티노이드가 유지될 수 있습니다[ 23 , 24 , 25 ]. 기존의 열처리 방법의 경우 표백과 조리가 비슷하여 평균 75%의 카로티노이드를 유지하는 반면, 튀김은 카로티노이드 함량이 덜 부드럽지만 여전히 함량의 절반 이상을 유지합니다[ 21 , 25 , 26 ]. 잼은 다양한 종류의 과일 가공에서 흔히 볼 수 있는 제품입니다. 이러한 준비에서 β-카로틴의 손실은 전자레인지를 사용하는 경우에도 기존 요리와 비슷합니다[ 27 ].
과일과 채소의 β-카로틴의 생체 이용률은 정제된 β-카로틴보다 상당히 낮으며(100배) 종마다 크게 다르며, 이는 카로티노이드의 세포내 위치 차이로 인해 발생할 수 있습니다. 열처리는 생체 이용률을 증가시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다[ 28 , 29 ]. 순수한 베타카로틴을 얻기 위해 사용된 가장 오래된 방법은 식물 재료에서 추출하는 것입니다. 이 방법의 주요 단점은 높은 가격과 자원의 계절성입니다. 또 다른 옵션은 합성 생산입니다. 그러나 이러한 방식으로 제조된 카로티노이드는 안전성에 관해 의문을 제기했으며, 따라서 "천연" β-카로틴의 생명공학적 생산을 위한 수많은 방법이 개발되었습니다. 효모, 곰팡이, 조류, 시아노박테리아, 박테리아를 포함한 많은 미세한 유기체가 베타카로틴과 기타 카로티노이드를 생산할 수 있습니다. 주요 상업적 공급원은 조류 Dunaliella salina (Dunal) Theodoresco입니다. 산업적 규모로 사용되는 또 다른 종은 곰팡이 Blakeslea trispora Thaxter입니다[ 29 , 30 , 31 ]. β-크립토잔틴은 녹조류와 박테리아에 의해 생성됩니다. 그러나 산업생산에는 사용되지 않는다[ 32 , 33 , 34 ].
인간이 비타민 A를 섭취하는 중요한 공급원은 동물성 식품에서 발견되는 미리 형성된 비타민입니다. 우유 및 유제품, 육류 및 그 제품이 가장 큰 기여를 하고, 계란, 계란 제품 및 생선이 그 뒤를 따릅니다[ 11 ]. 개별 가축 종의 우유에서 발견되는 레티놀의 양은 크게 다르지 않지만 사료, 계절 변화 및 품종이 어느 정도 영향을 미칩니다. 일반적으로 농도는 전유 100mL당 20~80μg입니다. 각 품종은 우유에 들어 있는 비타민 A의 양에 따라 지방의 양이 다른 우유를 생산합니다. 우유의 지방 함량이 높을수록 레티놀 함량도 높아집니다 [ 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]. 유제품에 함유된 레티놀의 양은 제품에 함유된 유지방의 양에 따라 달라집니다 [ 55 ]. 비타민 A의 가장 풍부한 공급원 중 하나는 다양한 가축과 가금류의 간으로, 100g당 수십 밀리그램의 레티놀과 그 에스테르를 함유하고 있습니다. 동물 종 간의 차이는 우유의 경우보다 훨씬 더 뚜렷합니다. 개별 연구에서 발견된 값은 상당히 다양하지만 간에서 가장 높은 비타민 A 함량은 일반적으로 돼지에서 보고됩니다[ 56 , 57 , 58 , 59 , 60 ]. 비타민 A의 양은 동물에게 제공되는 사전 형성된 비타민 또는 베타-카로틴이 포함된 사료 또는 식품 보충제에 포함된 베타카로틴의 양에 따라 크게 달라집니다. 예를 들어, 주로 곡물을 기반으로 한 식단을 먹거나 풀을 먹인 소에서 큰 차이가 관찰될 수 있습니다[ 59 , 60 ]. 비타민 A의 함량은 다른 동물 기관에서 현저히 낮으며 고기의 경우 100g당 최대 수십 마이크로그램에 불과합니다[ 58 , 61 ]. 민물고기나 바다고기 모두 마찬가지다. 또한 간에는 100g당 최대 수십 밀리그램의 비타민 A(일부 열대어는 최대 수백 밀리그램)가 들어 있는 반면, 근육에는 100g당 수십 마이크로그램만 들어 있습니다. 다른 동물과 마찬가지로, 가장 높은 비타민 A 수치는 육식성 어류와 같은 최상위 포식자의 간에서 발견됩니다. 비타민 A의 가장 중요한 공급원 중 하나는 상어를 포함한 다양한 해양 생물의 간유입니다. 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따르면 대구 간유에는 기름 100g당 비타민 A 18~75mg이 함유되어 있습니다. 다양한 상어 간유의 비타민 A 함량은 비슷한 값에 도달합니다. 상당한 양의 비타민이 생선 알에서도 발견되는데, 그 양은 닭고기 달걀 노른자와 비슷합니다. [ 62 , 63 , 64 , 65]. 닭고기 달걀 노른자는 100mg당 거의 1mg의 비타민 A를 함유할 수 있습니다. 일부 소식통에서는 오리알이 닭고기 달걀보다 비타민 A가 부족하다고 밝혔지만 다른 소식통에서는 그 반대라고 보고했습니다. 그러나 메추리알의 노른자는 닭의 노른자 함량의 최대 2배를 함유할 수 있습니다[ 36 , 55 , 66 ]. 개별 연구의 불일치는 여러 요인으로 인해 발생할 수 있습니다. 예를 들어, 암탉의 개별 품종과 털갈이 프로그램 사이에는 상당한 차이가 있습니다[ 67 ]. 고카로티노이드 식단(생체 강화 옥수수, 레드 팜유 또는 감귤 껍질)을 통해 계란에 미리 형성된 비타민 A의 양을 늘리려는 노력은 카로티노이드 수준이 크게 증가했음에도 불구하고 계란의 레티놀 함량을 증가시키지 못했습니다. 그러나 계란의 프로비타민 A 카로티노이드 함량은 미리 형성된 비타민 A 함량에 비해 미미합니다[ 68 , 69 , 70 ].
3. 비타민 A 약동학
3.1. 흡수, 분포, 대사 및 제거
3.1.1. 흡수
비타민 A는 주로 음식을 통해 경구로 섭취됩니다. 그러나 약물로 사용하는 경우 근육내 및 국소 투여를 포함한 추가 투여 경로가 가능합니다. 레티노이드는 소수성 영역, 링커 및 극성 영역으로 구성된 공통 구조를 가지고 있지만, 당연히 약동학적 프로필은 각 투여 방법, 각 비타민 형태의 물리화학적 특성 및 사용되는 약제 형태에 따라 달라집니다.
경구 경로가 가장 빈번하기 때문에 (그림 2), 이 경로에 대해 자세히 설명되어 있습니다. 흡수는 동물성 비타민 A(레티놀 및 그 유도체)와 카로티노이드 사이에 크게 다릅니다[ 1 , 71 ]. 동물성 식품에서 발견되는 레티닐 에스테르는 거의 완전히 흡수되는 반면, 카로티노이드 흡수는 상당히 낮습니다.
대부분의 동물성 비타민 A는 레티닐 에스테르 형태를 취하므로 이러한 에스테르는 장에 도달합니다. 장세포에 들어가기 전에 위장관 내강에서 트리글리세리드 리파제 또는 포스포리파제 B에 의해 레티놀로 대사됩니다(그림 2). 레티놀 흡수는 능동 수송이나 수동 확산을 통해 일어날 수 있습니다 [ 72 ]. 미셀 형성은 소장에서 동물성 비타민 A와 같은 지용성 화합물의 흡수를 지원하기 때문에 지방이 많은 식사와 함께 섭취하면 흡수가 증가합니다 [ 71 ]. 지방 외에도 아연과 같은 일부 미량 영양소도 비타민 흡수에 필요합니다 . [ 73 ] 장세포에 들어가면 레티놀은 레티놀의 세포내 수송을 담당하는 세포 레티놀 결합 단백질(CRBP)이라는 특정 단백질과 결합합니다[ 74 , 75 ]. 현재까지 이 단백질의 두 가지 이소형인 CRBPI와 CRBPII가 특성화되었습니다. 그들 사이의 주요 차이점은 신체 내에서의 표현이 다르다는 것입니다. 동형 CRBPI가 널리 발현되는 반면, 동형 CRBPII는 대부분 장 세포로 제한되어 흡수 과정에서 핵심 역할을 강조합니다 [ 76 ].
카로티노이드 장내 흡수는 원래 수동 확산을 통해 일어나는 것으로 여겨졌습니다. 그러나 추가 연구에서는 스캐빈저 수용체 클래스 B1 (SCARB1) 수송체와 분화 36(CD36 또는 SCARB3) 단백질의 클러스터가 관련되어 있음이 입증되었지만 여전히 카로티노이드의 일부가 수동 확산에 의해 흡수될 수 있다고 믿어지고 있습니다 . .
장 세포의 카로티노이드는 생물학적 활성 형태의 비타민 A로 대사되거나 변형되지 않은 형태로 통과될 수 있습니다.그림 3ㅏ). 초기 연구에서는 카로티노이드의 약 절반이 변경되지 않은 형태로 흡수되고 나머지는 레티놀로 대사되는 것으로 나타났습니다 [ 78 ]. 그러나 투여된 카로티노이드의 약 1/3(주로 베타카로틴)만이 장 상피에서 대사될 수 있습니다. 전환율은 그 양, 체내 레티놀 수치, 식단의 지방 함량 등 다양한 요인에 따라 달라집니다. [ 79 ]. 또한, β-카로틴이 β-아포-카로틴으로 대사될 수 있는 대체 절단 절차가 설명되었습니다.그림 3) [ 80 , 81 ]. β-카로틴으로 형성된 레티날은 추가로 ATRA로 산화되거나 레티놀로 환원됩니다. 이 과정은 장세포에만 국한되지 않습니다. 간이나 다른 기관에서도 발생할 수 있습니다. β-카로틴 대사는 피드백 메커니즘을 통해 신중하게 조절되며, 인간의 비타민 A 공급원으로서의 중요성을 분명히 강조합니다 [ 82 , 83 , 84 ]. 카로틴 섭취량이 많으면 전환율이 낮고 대부분의 카로틴은 지방 조직과 기타 지방 매장량에 저장됩니다.
흡수되거나 형성된 레티놀의 후속 운명은 그 기원에 관계없이 논리적으로 동일합니다 [ 85 ]. 이는 장세포에서 레티닐 에스테르(주로 팔미테이트)로 대사되고 킬로미크론 내에서 림프계로 분비됩니다[ 1 , 86 , 87 , 88 ]. 이 복합체에 들어가면 간에 축적되지 않습니다. 에스테르 중 일부는 다시 레티놀로 대사되고, 나머지 에스테르는 초저밀도 지질단백질(VLDL) 및 저밀도 지질단백질(LDL)과 결합하여 추가로 운반됩니다[ 89 ] . 언급한 바와 같이, 이들은 레티놀로 탈에스테르화될 수 있으며, 다른 세포에서 비타민 A의 활성 형태로 추가 대사될 수 있습니다.
레티놀 및 레티닐 에스테르 외에도 ATRA 또는 이소트레티노인과 같은 다른 레티노이드도 문맥 순환을 통해 직접 흡수되기 때문에 혈액에 더 낮은 농도로 존재할 수 있습니다 [ 90 , 91 ]. ATRA는 po 투여 후 생체 이용률이 낮습니다. 혈장 단백질과의 친화력이 매우 높기 때문에 혈액에 도달한 후 알부민과 형성된 복합체로 운반됩니다(그림 2). 1세대 레티노이드인 이소트레티노인은 경구로만 사용되며 생체 이용률은 약 20%입니다. 이소트레티노인은 또한 혈장 내 알부민과 광범위하게 결합합니다. 조직 농도는 일반적으로 혈장 농도보다 낮습니다. 2세대 레티노이드인 에트레티네이트와 아시트레틴도 치료 시 경구 형태로 사용됩니다. 생체 이용률은 약 50%입니다.
3.1.2. 비타민 A의 분포와 세포질 운명
장세포에서 형성된 레티닐 에스테르를 함유한 킬로미크론은 결국 혈류에 도달하여 표적 조직, 주로 체내 비타민 A의 주요 저장 기관인 간으로 도달할 수 있습니다[ 92 ]. 그러나 레티닐 에스테르가 함유된 킬로미크론은 간에 도달하기 전에 몇 가지 효소 반응을 거쳐 나중에 간 에서 흡수되는 킬로미크론 잔여물이 형성됩니다 . 일단 간에 들어가면 레티닐 에스테르의 일부가 레티놀로 가수분해되고 이 형태로 RBP와 결합합니다. RBP는 간세포에서 합성되는 매우 풍부한 단백질이지만 지방 조직과 같은 여러 다른 조직에도 존재합니다. 폐, 신장, 눈 및 고환 [ 1 , 94 , 95 ]. 이 복합체가 형성되면 간에서 혈류로 분비되어 몸 전체에 분포됩니다[ 76 ]. 일단 혈류에 들어가면 레티놀-RBP 복합체는 또 다른 간 단백질인 트랜스티레틴(TTR)과 결합합니다. TTR은 갑상선 호르몬 수송 기능으로 더 잘 알려져 있지만 비타민 A의 동역학에도 역할을 하는 것으로 보입니다. 실제로 TTR의 이름은 "티록신과 레티놀 수송"에서 유래되었습니다. TTR은 순환계로 분비되기 전에 RBP에 결합하여 레티놀을 표적 세포에 올바르게 전달하고 신장에서 RBP의 분해를 방지하는 데 필요한 안정적인 복합체를 형성할 수 있습니다 [ 96 , 97 , 98 , 99 , 100 ]. 레티놀-RBP 복합체는 혈장막 수송체를 통해 표적 세포에 흡수되는데, 이는 레티놀 혈액 수송체를 인식하고 세포에서 레티놀을 흡수하는 데 중요한 역할을 합니다.그림 2) [ 101 , 102 , 103 ]. 말초 조직에는 비타민 A가 상당히 필요합니다. 실제로 레티노이드의 거의 3분의 1은 다른 기관(신장, 골수, 골격근, 지방 조직 등)으로 전달됩니다 [ 1 , 104 ]. 레티놀-RBP 복합체의 농도는 심각한 비타민 A 결핍이 없는 한 매우 안정적입니다. 이러한 조건에서는 체내 비타민 A 수치가 감소하기 때문에 RBP의 양이 감소합니다. 간세포의 모든 레티놀이 RBP로 분비되는 것은 아닙니다. 일부 레티놀은 간의 성상 세포로 운반되어 레티닐 에스테르로 대사되어 체내 비타민 A의 주요 저장고를 형성합니다 [ 93 , 105 ]. 일반적으로 비타민 A는 레티닐 에스테르 형태로 저장됩니다[ 106 ]. 또한 지방 조직과 기타 기관에도 레티노이드가 저장될 수 있습니다. 예로는 고환, 부신, 폐, 신장 및 간질 세포가 있습니다. 이러한 저장 능력은 비타민 A 요구량이 높은 기관, 특히 망막 상피에 중요합니다. 비타민 A가 부족한 식단의 경우 이러한 저장된 비축량 덕분에 생리학적 수준을 몇 달 동안 유지할 수 있습니다. 필요한 경우 이러한 저장 기관은 레티노이드를 혈액으로 방출합니다. 순환계에 들어가기 전에 에스테르는 가수분해되며 레티놀의 최대 95%는 단백질 운반과 관련됩니다. 흥미롭게도 아시트레틴은 수용성이 매우 높기 때문에 지방 조직에 눈에 띄게 저장 되지 않습니다 .
순환하는 레티노이드는 일반적으로 혈액 단백질, 특히 알부민 및 이미 언급한 바와 같이 RBP와 결합합니다. 이러한 복합체는 예를 들어 지단백질 수용체의 매개를 통해 또는 레티노산 6 수용체(STRA6)에 의해 자극을 통해 표적 세포에 의해 흡수될 수 있습니다[ 109 ].
표적 세포에 위치한 레티놀은 주로 ATRA를 형성하는 데 사용됩니다. 이 경로에서 레티놀은 먼저 알코올 탈수소효소에 의해 레티날로 대사되고 나중에 CRBP와 결합합니다. 두 번째 단계에서, 레티날 탈수소효소는 레티날을 ATRA로 추가로 산화시킨 후 세포 레티노산 결합 단백질(CRABP)에 결합합니다. 비타민 A의 산성 형태인 ATRA는 비타민 A 산화의 최종 산물이며 더 이상 레티날이나 레티놀로 환원될 수 없으며 저장할 수 없습니다.
3.1.3. 제거
레티노이드의 제거는 신장을 통해 또는 간을 통해 담즙으로 발생합니다 . [ 110 ] 신체에 형성된 저장된 레티노이드의 배출은 다른 기관에 저장되기 때문에 수용성 비타민보다 느립니다. 섭취를 중단한 후 비타민 A 결핍을 발견하기까지 몇 달이 걸릴 수 있습니다.
3.2. 비타민 A 약동학에 영향을 미치는 기타 요인
약물과 (병리)생리학적 상태는 비타민 흡수에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 에스트로겐 및 경구 피임약과 같은 약물은 RBP의 혈장 농도를 높여 레티노이드 혈중 농도를 높이는 것으로 보고되었습니다[ 111 ]. 알코올 섭취는 비타민 A 대사 억제를 매개하는 중요한 요소입니다. 알코올성 간 질환에서는 레티놀 농도가 크게 감소합니다 [ 112 ].
3.3. 임신 중 비타민 A의 약동학
임신 기간 동안 혈장 내 레티놀 농도는 첫 번째 삼 분기 동안 감소했다가 다시 천천히 증가하여 출산 전에 다시 정상 값에 도달합니다 [ 113 ]. 산모의 순환 레티노이드(레티놀 및 레티닐 에스테르)는 태아에게 비타민 A를 제공하며 수송 단백질에서 해리된 후 태반 장벽을 통해 수송되어야 합니다[ 114 , 115 , 116 ]. RBP가 산모에서 태아로 전달되는 것은 임신 첫 삼 분기에만 발생합니다. 나중에 태아는 자신의 RBP를 합성할 수 있습니다. 태반은 임산부의 비타민 A 과잉 섭취로부터 태아를 보호한다고 믿어졌지만, 여러 연구에서는 산모의 비타민 A 섭취가 많으면 태아 발달에 기형 유발 영향을 미칠 수 있다고 보고했습니다 . , 118 , 119 ].
4. 비타민 A의 기능
비타민 A는 여러 가지 생물학적 활성 형태 덕분에 신체에서 다발성 기능을 가지고 있습니다. 일부 과정을 담당하는 레티놀은 신체에서 가장 풍부한 형태이지만 ATRA는 비타민 A의 주요 활성 형태입니다[ 1 , 120 , 121 , 122 , 123 , 124 ]. 이 비타민의 다른 대사산물인 9- cis -retinoic acid와 13- cis -retinol도 생물학적으로 활성이 있습니다. 비타민의 각 형태는 그들이 관여하는 다양한 조직과 과정에 대한 특이성을 보여줍니다. 그러나 그들은 유사한 공통 속성을 공유합니다 [ 125 ]. 레티놀은 여러 효소 과정에서 보조 인자로 작용하고, 11- 시스 -레티날은 시력에 관여하며, ATRA는 핵 수용체에 결합하여 후속 유전자 발현 조절을 통해 다양한 기능을 발휘합니다.
레티노이드가 관여하는 광범위한 생리학적 과정에 대한 요약은 다음과 같습니다.그림 4. 이러한 과정에는 어둠 속에서의 시력, 각막 및 결막 발달, 세포 성장 및 분화, 면역 체계 기능, 뼈 및 태아 발달 및 중추 신경계(CNS) 형성이 포함됩니다. 카로티노이드는 또한 항산화제로 작용합니다[ 126 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131 , 132 ].
흥미롭게도 레티노이드 는 심혈관 질환 , 당뇨병 , 비만 , 골다공증 , 피부 질환 및 암 과 같은 여러 병리학 적 상황 에도 관여하는 것으로 보고 되었습니다 . 각 과정에서 비타민 A의 역할은 다음 섹션에 설명되어 있습니다.
4.1. 비전
눈에서 망막은 뇌로의 전달을 포함하여 시각적 인식을 담당하는 구조입니다. 이러한 인식은 망막의 특정 구조인 간상체와 원추체에 의해 매개됩니다. 간체는 낮은 빛에 민감하므로 어두운 상황(예: 야간 시력)에서의 시력에 중요한 반면, 원뿔은 고강도 빛(색상 시력)을 담당합니다. 이 경우 활성 비타민 A 유도체는 11- cis -retinal입니다. 이는 망막의 G 결합 단백질 수용체인 옵신 단백질과 연관되어 있습니다. 이 복합체는 빛 지각에 중요한 색소인 로돕신(rhodopsin) 으로 알려져 있습니다 . 빛 자극에 따라 11- 시스- 레티날은 전- 트랜스 -레티날로 변형되고 궁극적인 결과는 시신경을 통해 시신경을 뇌로 전달하는 일련의 반응을 시작합니다.그림 5). 이 반응 후, 일부 전- 트랜스 -레티날은 다시 11- 시스 -레티날로 변환되어 이 핵심 분자의 재활용이 가능해집니다. 나머지 전- 트랜스 -레티날은 레티놀로 변환될 수 있으며, 이는 상피 세포에 저장되어 나중에 재사용되거나 ATRA로 전환될 수 있습니다[ 142 , 143 ].
레티놀이 부족하면 로돕신 형성이 부족해 저조도 시력 장애가 발생합니다. 이러한 상황은 야간맹이라고도 불리는 야맹증을 유발합니다[ 144 ]. 저조도 시력은 혈장 레티놀 수치를 정상화한 후에 회복될 수 있습니다. 그러나 정상적인 기능이 완전히 회복되기까지는 몇 주가 소요됩니다.
4.2. 핵 수용체와의 상호 작용
비타민 A는 유전자 조절에 중요한 요소입니다 [ 145 , 146 ]. 이 효과는 핵수용체(NR)와의 상호작용을 통해 발휘됩니다. NR은 리간드 결합 시 DNA와의 직접적인 상호작용을 통해 표적 유전자 발현을 조절할 수 있는 리간드 활성화 전사 인자입니다. 현재까지 인간에서 48개의 NR 계열이 설명되었지만 모든 구성원은 DNA 결합 도메인(DBD), 리간드 결합 도메인(LBD) 및 두 구조를 연결하는 힌지 영역으로 구성된 공통 구조를 보여줍니다. LBD는 일반적으로 각 유형의 수용체에 대한 리간드를 인식하는 매우 특이적인 구조입니다. 이들 수용체는 내인성 분자 및/또는 생체이물에 의해 활성화될 수 있습니다[ 147 ].
레티노이드는 여러 계열의 핵 수용체와 상호 작용하는 것으로 알려져 있습니다. 1987년에 레티노이드에 대한 높은 친화력을 갖는 최초의 수용체가 확인되었습니다. 이는 레티노산(ATRA)과 높은 친화력으로 결합하는 능력으로 인해 레티노산 수용체 α(RARα)로 명명되었습니다[ 148 , 149 ]. 이 획기적인 발견은 레티노이드와 관련된 일부 생물학적 기능의 메커니즘을 설명했습니다. 그 이후로 레티노이드와 상호작용하는 추가적인 수용체가 설명되었습니다. 이러한 수용체를 일반적으로 레티노이드 수용체라고 합니다. 주요 레티노이드 수용체 계열은 RAR과 레티노이드 X 수용체(RXR)이지만, 세 번째 레티노이드 상호작용 NR 계열인 RAR 관련 고아 수용체(ROR)가 설명되었습니다.
RAR 계열의 첫 번째 구성원인 RARα(NR1B1)가 발견된 후 두 개의 RAR 이소형이 더 성공적으로 분리되어 비타민 A 유도체인 RARβ(NR1B2) 및 RARγ(NR1B3)와 상호 작용 하는 것으로 보고 되었습니다 . ]. RAR은 ATRA뿐만 아니라 9- cis -retinoic acid에도 강력하게 결합합니다.그림 6). 이들 수용체의 발현은 조직에 따라 다릅니다. RARα는 신체 전체에 널리 분포되어 있는 반면, 동형 RARβ는 주로 뇌, 간 및 신장에 존재합니다. RARγ는 표피에서 높게 발현됩니다[ 152 ]. RAR은 게놈과 비게놈 모두에서 다양한 역할을 수행합니다. 일반적으로 이들은 세포 신호 전달에 관여합니다. 비게놈 과정은 인산화 과정[ 153 ]과 단백질 번역을 조절하는 RARα의 능력[ 154 ]을 통해 매개됩니다.
레티노이드에 대한 친화력이 높은 두 번째 수용체 계열은 RXR입니다. 이 수용체는 이종이량체와 전사 기구를 형성하는 데 필요하기 때문에 RAR 및 기타 많은 핵 수용체 기능의 핵심을 나타냅니다. RXR은 RAR보다 몇 년 후에 처음으로 설명되었습니다[ 155 ]. RAR과 유사하게 RXR은 또한 신체 내에서 서로 다른 분포를 갖는 세 가지 이소형(α-NR2B1, β-NR2B2 및 γ-NR2B3)을 제공합니다 [ 155 , 156 , 157 ]. RXRα는 주로 간, 폐 및 장에 국한되어 있는 반면, RXRβ는 신체 전체에 널리 분포되어 있으며 RXRγ는 근육과 뇌에서 주로 발견됩니다[ 152 ]. 세 가지 isoform은 주로 NR subfamily 1의 동료 핵 수용체에 대한 중요한 이종이량체화 파트너입니다. RAR과 RXR 계열의 주요 차이점은 리간드 특이성을 결정하는 LBD 구조에 있습니다. ATRA는 RAR에 대한 고친화성 리간드이지만 RXR을 활성화할 수도 있습니다. 그러나 RXR에 대한 친화력이 가장 높은 레티노이드는 9- cis -retinoic acid입니다 [ 152 , 158 ].
밀접하게 관련된 두 수용체 계열은 동일하거나 유사한 리간드를 공유하고 유사한 신호 전달 경로를 갖고 있지만 서로 다른 유전자 세트를 조절합니다.
분자 수준에서 리간드가 없는 경우 RAR은 보조억제자와 복합체를 형성하는 세포핵에서 발견됩니다. 이 형식에서는 RAR이 비활성화됩니다. 리간드에 결합하면 복합체는 구조적 변화를 매개하여 보조억제자를 방출하고 보조활성자가 모집됩니다[ 159 , 160 , 161 ]. RAR은 RXR과 이종이량체화하여 전사 기구 복합체를 형성하고 유전자 전사를 촉진해야 합니다.그림 6). 이종이량체-공동활성화자-리간드 복합체는 레티노산 반응 요소(RARE)라고 불리는 표적 유전자의 프로모터 영역에 결합하기 위한 특정 DNA 서열을 인식합니다. RXR은 특히 프레그난 X 수용체(PXR), 구성 안드로스탄 수용체(CAR) 및 비타민 D 수용체(VDR)와 같은 더 많은 NR과 이종이량체화할 수 있습니다[ 147 , 162 ].
레티노이드가 결합할 수 있는 마지막 NR은 ROR입니다. RAR 및 RXR 계열에서와 마찬가지로 ROR 계열도 α, β 및 γ의 세 가지 이소형을 제공하며, 이 경우에도 이들의 발현은 조직에 따라 다릅니다. 따라서 RORα는 주로 간과 뇌에서 발견되고, β는 망막과 뇌에서, γ는 간과 고환 등에서 주로 발견됩니다[ 163 ]. 다른 설명된 레티노이드 수용체와의 주요 차이점은 ROR 반응 요소(RORE)에 대한 결합을 통해 단량체의 유전자 발현을 조절할 수 있으므로 동료 레티노이드 수용체 RXR과의 이량체화가 필요하지 않다는 것 입니다 . ROR은 높은 특이도로 옥시스테롤에 결합합니다. 그러나 리간드가 없는 경우 수용체의 구성적 활성화도 설명되었습니다 [ 165 ]. ATRA는 RORβ에 대한 친화력이 가장 높은 레티노이드입니다[ 166 , 167 ].
지금까지 설명한 수용체 외에도 레티노이드와 상호작용하는 또 다른 계열의 수용체인 퍼옥시솜 증식 활성화 수용체(PPAR)가 설명되었습니다.그림 6). 이는 주로 ATRA에 대해 문서화되었습니다 [ 168 ]. 다른 레티노이드 수용체의 경우와 마찬가지로 이 수용체 계열도 세 가지 동형 α(NR1C1), β/δ(NR1C2) 및 γ(NR1C3)를 나타냅니다[ 169 , 170 ]. 조절 활성을 발휘하기 위해 이들 수용체는 리간드가 RXR과 결합한 후 이종이량체화되어 전사 복합체를 형성합니다. 이들 수용체에 대한 매우 특이적인 리간드는 지방산이며 에너지 항상성, 지방산 대사 및 염증에 관여합니다[ 171 , 172 , 173 , 174 , 175 ]. 그러나 isoform β/δ만이 ATRA에 대해 높은 친화성을 나타냅니다[ 176 , 177 ]. 이 이소형은 피부, 뇌 및 지방 조직에서 풍부하게 발현됩니다. ATRA와 PPARβ/δ 사이의 상호작용 발견은 각질형성세포에서 RA의 증식 효과와 인슐린 민감성과 에너지 항상성에 대한 관여를 설명합니다[ 168 , 178 ].
흥미롭게도 ATRA는 이화 과정, 특히 CYP26A1, CYP26B1 및 CYP26C1 효소와의 상호 작용을 통해 표적 기관의 수준을 조절할 수 있습니다 [ 179 , 180 , 181 , 182 ]. NR 상호작용에서 ATRA의 역할은 비타민 A의 시각적 역할 다음으로 가장 자주 연구되는 메커니즘입니다. ATRA와 그 수용체 사이의 상호작용에 의해 유발되는 유전적 효과는 세포 분화, 조직 발달, 조직 재생, 세포 재생 등 다양한 생리적 기능에 직접적으로 관여합니다. 세포사멸 등 [ 120 , 121 , 122 , 124 ]. 또한, ATRA는 비암호화 RNA 조절 기능을 가지고 있다는 증거가 있기 때문에 유전자 조절에 추가적인 기능을 가지고 있습니다[ 183 ].
4.2.1. 비타민 A와 암
암에서 레티노이드의 역할은 많은 연구의 초점이었습니다. 그러나 명확한 관계가 확립된 바는 없습니다. 레티노이드는 NR과의 상호작용을 통해 세포 성장과 조직 발달을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 일부 연구에서는 레티노이드가 암 촉진 화합물로 간주될 수 있다고 제안했습니다. 항종양 활성은 활성화 단백질의 RAR 전사억제와 관련이 있지만 ATRA는 수용체 활성화제임에도 불구하고 항종양 효과가 있는 것으로 제안되었습니다[ 184 , 185 , 186 , 187 ]. 시험관 내 연구에서는 레티노이드가 세포사멸 유전자에 미치는 영향[ 188 , 189 ]과 일부 유형의 암에 대한 비타민 A의 잠재적인 보호 효과가 입증되었습니다[ 190 , 191 ]. 이 정보는 암 발병의 요인으로 비타민 A 결핍을 보고한 연구에 따른 것입니다 [ 125 ]. 또한 레티놀은 세포 성장 조절에도 관여하는 것으로 제안되었습니다 [ 187 ]. 급성 전골수성 백혈병 치료에 사용되는 ATRA는 전사 인자를 활성화하여 세포 분화를 촉진합니다. 그러나 이는 또한 세포 발달에 관여하는 일련의 단백질을 억제하고 세포 사멸을 활성화합니다 [ 127 , 192 ]. 분화효과 외에도 림프종, 폐종양, 간종양, 고형난소종양의 증식을 억제하는 효과도 보고되었다[ 7 , 185 , 193 ]. 중요한 것은 트레티노인과 알리트레티노인 외에도 다른 세대의 레티노이드가 이미 항증식제로 임상적으로 사용되고 있다는 것입니다[ 4 , 194 ].
암에서 카로티노이드의 역할은 더욱 논란의 여지가 있으며, 특히 베타카로틴의 경우 더욱 그렇습니다. 심혈관 질환 및 제2형 당뇨병에 잠재적으로 긍정적인 영향을 미치는 잘 알려진 항산화제임에도 불구하고 여러 연구에서 암 발생에 대한 카로티노이드의 모순된 효과가 보고되었습니다. 과일과 채소가 풍부한 식단에서 카로티노이드를 많이 섭취한 개인을 대상으로 한 다양한 연구에서 상피암과 폐암 발병률이 낮은 것으로 관찰되었습니다 [ 195 , 196 ]. 그러나 일부 연구에서는 흡연자 집단에서 대조군에 비해 β-carotene 투여 후 폐암 발병률과 사망률이 더 높다는 보고도 있다[ 197 , 198 , 199 ]. 이러한 효과는 식이를 통해 섭취된 카로티노이드 섭취량이 적은 것이 아니라 베타카로틴 보충으로 관찰되었다는 점을 지적하는 것이 중요합니다 . 반대로 여러 임상 및 전임상 연구에서는 카로티노이드가 활성산소종(ROS) 생성을 방지하고, 종양 세포의 세포사멸을 유도하며, 암 유발을 예방한다고 보고했습니다[ 201 , 202 , 203 ].
4.2.2. 비타민 A, 면역력 및 염증
적응 면역 체계는 비타민 A가 중요한 역할을 하는 또 다른 과정입니다. 비타민은 조절 T 세포의 증식 및 분화와 간접적인 과정을 통한 여러 면역 기능 의 보조 인자 역할 을 합니다 . 비타민 A가 있으면 IL-2 수치가 증가하여 T 세포가 조절 T 세포로 분화하는 것을 자극하며 이는 자가면역 반응 예방을 위한 중요한 매개체입니다[ 129 , 208 ]. 조절 T 세포는 면역 및 염증 반응의 핵심 복합체인 형질전환 성장 인자-β(TGF-β)의 형성을 조절할 수 있으며, 이 인자의 발현은 RA에 의해 변형될 수 있습니다 . 이러한 상호소통이 없으면 TGF-β의 단독 존재만으로도 자가면역 반응을 촉진할 수 있습니다. 면역 체계에서 ATRA에 대해 이미 보고된 역할에도 불구하고, 염증 반응을 억제하거나 강화하는 역할과 관련하여 레티노이드에 대한 모순된 역할이 보고되었습니다[ 210 , 211 ]. 중요한 것은 림프구 표면에 ATRA와 레티놀을 인식하는 레티노이드 수용체가 있다는 것입니다. ATRA가 아닌 레티놀은 B 림프구 성장과 T 림프구 활성화를 위한 보조인자 역할을 하기 때문에 레티노이드 역할은 분명히 레티노이드 수용체 이상의 것과 연관되어 있습니다. 그 효과는 특히 대사산물인 14-hydroxy-4,14-retro-retinol(14-HRR)에 의해 매개됩니다[ 212 , 213 ]. 또한, 14-HRR은 섬유아세포와 전골수세포에서도 유사한 성장 촉진 효과를 갖는 것으로 보고되었습니다. T 세포 분화 외에도 비타민 A는 조혈 줄기 세포 휴면 및 기타 염증 매개체를 조절하는 데에도 중요합니다. 결핍 상태에서는 조혈 줄기 세포가 휴면 상태를 유지할 수 없기 때문에 개체수가 감소하여 면역 체계의 불균형을 초래합니다 [ 186 , 214 ]. 홍역 및 기생충 감염과 같은 감염에 대한 면역 체계의 반응은 비타민 A 결핍으로 인해 손상되고, 비타민 A 수준이 신속하게 회복되지 않으면 이러한 상태의 심각도와 기간이 연장됩니다[ 186 ].
4.2.3. 유전자 전사와 관련된 기타 기능
비타민 A는 또한 장의 술잔세포에 의한 뮤신 합성에도 관여 합니다 . 닭을 대상으로 수행된 초기 연구에 따르면 비타민 A 결핍 시 잔 교체율과 그에 따른 점액 형성이 감소하는 것으로 나타 났습니다 . 이 과정은 특히 GIT 상피에서 관찰됩니다. 비타민 A의 잘 알려진 기능은 다양한 조직에서 상피의 기능적, 구조적 완전성을 유지하는 것입니다. 레티노이드는 각질세포의 성숙한 표피 세포로의 분화를 촉진하여 정상적인 상피 항상성을 유지하는 데 참여합니다. 비타민 A 수준이 적절하면 점액 분비 또는 각질화 조직의 기저 상피 세포가 자극되어 점액을 생성합니다 [ 215 , 217 ]. 레티노이드 항상성의 편차는 피부 완전성에 직접적인 영향을 미칩니다 [ 218 ]. 과도한 레티노이드 농도에서는 두꺼운 점액층이 생성되어 각질화를 억제하여 해로운 효과를 초래합니다. 반면, 비타민 A가 결핍되면 점액 분비가 억제되어 상피의 층화 및 각질화를 유발하여 자극과 그에 따른 감염을 유발합니다. 피부, 땀샘, 눈, 기관, 기관지, 타액선 및 비뇨생식기가 이러한 결핍의 영향을 받습니다 . [ 218 ] 표피 수준에서 발휘되는 비타민 A의 이러한 효과는 각질세포, 모낭 및 피부 섬유아세포에서 발현되는 NR, 주로 RAR 및 RXR과 ATRA의 상호작용에 의해 매개 됩니다 .
배아 발생은 레티노이드의 존재가 올바른 성장과 발달에 결정적인 또 다른 과정입니다 [ 122 , 220 , 221 , 222 ]. 임신 중에는 산모가 태아에게 비타민 A를 공급해야 합니다. 이 시기에 비타민 A 결핍은 비타민 A 결핍 증후군으로 통칭되는 배아 기형을 초래하며, 이는 특히 심혈관 및 신경계 결핍, 덜 발달된 조직 등으로 나타납니다.
출생 후, 산모의 비타민 A 수치가 일반적으로 권장 범위 내에 있음에도 불구하고 신생아는 일반적으로 낮은 비타민 A 수치로 태어납니다 [ 223 ]. 모유는 비타민 A의 풍부한 공급원이기 때문에 이러한 수치는 모유수유를 통해 교정 됩니다 . 모유수유 여성의 비타민 A 요구량은 논리적으로 증가합니다. 모유에서 발견되는 주요 레티노이드는 ATRA입니다. 이는 다른 레티노이드보다 약간 더 수용성이기 때문입니다[ 2 ].
상처난 조직에서 레티노이드는 표피 교체와 정상적인 조직 회복을 촉진합니다. ATRA는 콜라겐과 피브로넥틴의 합성과 각질세포의 증식을 촉진하여 정상적인 표피의 신속한 회복을 지원함으로써 이러한 기능을 중재합니다 [ 225 ]. 레티노이드 결핍의 경우 정상적인 상피 회복이 손상되고 이 과정이 진행되는 데 더 오랜 시간이 필요합니다.
NR 활성화를 통해 레티노이드는 지질 대사 및 인슐린 민감성에 관여합니다. RAR과 PPAR의 활성화는 포도당 수송, 지방산 산화, 지방분해 및 지방세포 분화에 직접적으로 관여하는 유전자를 조절합니다 [ 178 , 226 , 227 ]. 혈액 내 RBP 수치의 상승은 인슐린 저항성과 관련이 있습니다 [ 228 ]. 반면 레티날은 지방조직 생성을 막아 대사증후군을 개선하고 비만에 직접적인 역할을 하는 것으로 보고되었다[ 229 ]. 비타민 A 수준의 감소는 최근 노인 인구의 사망률과 관련이 있습니다 [ 230 ]. 비만인의 경우 지방 조직은 몸 전체에 널리 퍼져 있으며, 이 조직은 사이토카인, 호르몬 및 성장 인자의 풍부한 공급원이기 때문에 여러 생리학적 과정의 올바른 기능을 손상시킵니다. 최근 연구에서는 제2형 당뇨병 환자에서 더 높은 혈장 레티노이드 수준과 더 낮은 심혈관 질환 위험을 연관시켰습니다[ 231 ]. 또한 카로티노이드 섭취는 비만 예방에도 도움이 되는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 이 주제에 대한 추가 연구가 필요하다[ 232 , 233 , 234 ]. 비타민 A 관련이 보고된 추가 과정은 지질 대사, 인슐린 반응 및 에너지 항상성입니다 [ 235 , 236 , 237 ].
감수분열 진입은 레티노이드가 NR, 특히 RAR과의 상호작용을 통해 관여하는 또 다른 과정입니다. 유사분열과 감수분열 사이의 통과를 포함하는 이 과정은 태아 발달의 생식선 분화와 성인 남성의 정자 형성에 필수적입니다. ATRA는 동물 모델과 인간의 감수분열 진입 과정에서 유발 인자인 것으로 보고되었습니다 [ 238 , 239 , 240 ]. 이는 세포 분화 과정에서 ATRA 기능의 결과입니다. 그러나 이 과정은 종들 사이에서 매우 특이적이다[ 241 ]. 이 과정이나 시기 시작과 관련된 요인 수준의 변화는 성 발달 장애, 불임 또는 심지어 암 형성과 같은 인간 건강에 매우 심각한 결과를 초래할 수 있습니다 [ 242 ].
4.3. 레티노이드의 다른 기능
이 섹션에서는 레티노이드 수용체와의 상호작용과 관련이 없는 것으로 보이는 기타 생리학적 또는 약리학적 활성을 요약합니다.
몸 전체를 순환하는 비타민 A의 수준은 시력과 이미 보고된 유전 기능에 필요한 비타민의 양보다 높기 때문에 레티노이드가 추가적인 생물학적 과정에 관여할 수 있다고 제안하는 것은 이해할 수 있습니다. 지난 세기 후반에는 비타민 A 결핍에서 여러 효소의 활성 감소가 관찰되었는데, 이는 레티노이드가 일부 효소 반응에서 보조 인자로 작용할 수 있음을 나타냅니다 [ 215 , 243 , 244 ]. 레티노이드의 이러한 비게놈 활동은 피부과 수준에서 관찰되는 효과와 같은 레티노이드의 많은 활동을 설명합니다 [ 245 ]. 비게놈 효과는 게놈 활성화와 함께 계속되는 단백질 인산화를 통해 매개될 수 있습니다 [ 153 , 246 ].
비타민 A는 환원-산화 항상성에 참여합니다 [ 247 , 248 ]. 이런 방식으로 작용하는 것으로 기술된 최초의 레티노이드 형태는 레티놀이었는데, 이는 세린/트레오닌 키나제 계열의 다른 단백질, 특히 급속 가속성 섬유육종(Raf) 및 단백질 키나제 C(PKC)에 결합하고 다음과 같은 기능을 하는 것으로 보고되었습니다. 산화 환원 시약 [ 249 , 250 ]. 레티놀 외에도 ATRA는 증식과 분화에 관여하는 이들 효소의 활성을 조절하는 것으로 알려져 있습니다 [ 251 , 252 ]. 위에서 보고된 바와 같이 카로티노이드는 잘 알려진 항산화제입니다[ 253 , 254 ]. 그러나 연구에 따르면 과잉 카로티노이드는 산화 촉진 효과도 가질 수 있는 것으로 나타났습니다 [ 255 , 256 ].
연령관련 황반변성은 노인층에서 실명의 빈번한 원인입니다. 이 상태는 산화 스트레스와 관련이 있습니다. 따라서 카로티노이드와 같은 항산화 특성을 지닌 화합물이 이 질병을 치료하는 데 테스트되었습니다. 최근 연구에 따르면 베타카로틴이 아닌 카로티노이드 루테인과 제아잔틴을 섭취하면 이 질병이 발생할 위험이 더 낮은 것으로 나타났습니다 [ 257 , 258 ]. β-카로틴이 포함되어 있지 않기 때문에 이 효과는 비타민 A 기반이 아닐 가능성이 높습니다. 또한, 카로티노이드는 당뇨병성 망막증을 잠재적으로 개선할 수 있는 것으로 보고되었습니다[ 259 , 260 ].
비타민 A, 더 정확하게는 ATRA가 관여하는 또 다른 과정은 비게놈 급속 시냅스 전달입니다(166). ATRA는 또한 적혈구의 티록신(T4) 및 3,3',5-L-트리요오드티로닌(T3) 핵 제거에 의해 매개되는 Ca-ATPase 활성화를 억제하는 것으로 보고되었습니다[ 261 ]. 레티노이드는 또한 CNS 수준에서 활성화되는 것으로 보고되었습니다. ATRA는 기억력 발달 및 학습 과정에 관여하는 것으로 제안되었습니다 [ 131 , 262 ]. 이 역할은 ATRA가 없는 상황에서 CNS 구조적 이상 및 발달 장애에서 관찰되는 결함으로 확인되었습니다[ 120 ]. 흥미롭게도, 최근 연구에서는 아마도 세포 분화 조절을 통해 알츠하이머병에서 레티노이드의 잠재적인 긍정적 사용을 연결했습니다 [ 247 ].
ATRA는 또한 키나제 활성화(예: MAPK)와 같은 추가적인 핵외 기능을 갖는 것으로 나타났습니다. 레티노이드 활성에 대한 대체 메커니즘은 공유 결합에 의한 단백질과의 상호작용을 통해 발생하는 것으로 제안되었습니다. 연구에 따르면 비록 소수의 단백질이 이런 방식으로 작용할 수 있지만 그 중 일부는 cAMP-키나아제 및 리보뉴클레오티드 환원효소와 같은 중요한 효소가 관여하는 생리학적 과정과 매우 관련이 있다고 보고되었습니다[ 263 , 264 ].
레티노이드는 또한 뼈 의 항상성 에 역할을 합니다 . 레티노이드의 수준이 높아지면 실험 동물의 뼈가 취약해지고 얇아지는 것을 촉진하여 뼈에 바람직하지 않은 영향을 미치는 것으로 설명되었습니다 [ 267 , 268 ]. 그러나 비타민 A 수치가 감소하면 뼈 대사에도 해로운 영향을 미칩니다 [ 269 ]. 반면, 카로티노이드는 항산화 특성을 통해 올바른 뼈 형성에 기여하는 것으로 보고되었습니다. 그러나 이러한 효과는 비타민 A의 생리적 기능과는 관련이 없다[ 265 ]. 또한 주로 지용성 비타민 A, D, E 및 K 사이에서 뼈 대사와 관련하여 비타민 간의 혼선이 설명되었습니다. 이는 이해할 수 있는 몇 가지 예에서 이러한 발견을 확증합니다. 예를 들어 (1) 비타민 A는 예방 효과가 있는 것으로 보고되었습니다. 시험관 내 모델에서 비타민 D 및 E 흡수 [ 270 ], (2). 비타민 D 감소가 뼈 취약성을 촉진한다는 것은 잘 알려져 있지만, 이 효과는 비타민 A 섭취량이 많은 개인에게서 더욱 악화되는 것으로 보고되었으며 [ 271 , 272 , 273 ] 마찬가지로 비타민 A 수치가 높으면 칼슘 흡수가 감소합니다. 비타민 D-칼슘 반응을 중재합니다 [ 274 , 275 ], (3). 비타민 D 독성과 뼈 대사에 대한 독성 영향을 줄이기 위해 높은 비타민 A 섭취가 제안되었습니다 [ 276 ], (4). 또한 비타민 D 결핍과 높은 혈중 비타민 A 농도는 뼈의 취약성과 관련이 있습니다 [ 272 ], (5). 암세포에서 세포 사멸을 일으키고 폐암 발병을 예방하는 두 비타민 사이의 잠재적인 시너지 효과도 제안되었습니다 [ 277 , 278 ]. 그러므로 체내 비타민 A 수치는 다른 비타민의 대사나 그에 따른 효과에 영향을 미칠 수 있습니다.
5. 비타민 A 수치 측정을 위한 분석적 접근법
현재 조직 및 체액 내 내인성 레티노이드 및 관련 화합물을 정량화하는 데 필요한 감도, 특이성 및/또는 분해능을 갖춘 여러 가지 분석 도구 방법론이 이용 가능합니다.표 2및 표 S1 ). 레티노이드 분석에서는 신뢰할 수 있는 정성적-정량적 결과를 보장하기 위해 고려해야 하는 중요한 요구 사항을 다루어야 합니다. 실제로, 생리학적 조건에서 분석물을 검출하고 신중하게 검증된 프로토콜을 위한 충분한 민감도와 특이성을 갖기 위해서는 생물학적 시료에서 레티노이드를 정량적으로 측정하려면 내인성 이성질체를 분리할 수 있는 분리 기술이 필요합니다.
문헌에 기술된 레티노이드 분석 방법에는 분광광도법(UV-Vis/DAD), 분광형광법(FLD), 전기화학적(ECD) 검출, 질량 분석법(MS 및 MS)과 결합된 (초)고성능 액체 크로마토그래피((U)HPLC)가 포함됩니다. MS/MS), 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 및 면역분석 기반 크로마토그래피는 다양한 감도, 다양한 생물학적 매트릭스에 대한 효율성, 이점 및 한계를 특징으로 합니다. 이러한 방법론의 비교는 다음에서 제공됩니다.표 2[ 279 , 280 , 281 , 282 , 283 , 284 , 285 , 286 , 287 , 288 , 289 , 290 , 291 , 292 , 293 , 294 , 295 , 296 , 297 , 298 , 29 9 , 300 , 301 , 302 , 303 , 304 , 305 , 306 , 307 , 308 , 309 , 310 , 311 , 312 , 313 , 314 , 315 , 316 , 317 , 318 , 319 , 320 , 321 , 322 , 323 , 3 24 ] .
5.1. 검출수단
UV-vis/PDA 검출과 결합된 HPLC 방법론은 일반적으로 실행 가능하고 비용 효율적이지만 중간 정도의 감도를 제공하고 대량 식별을 허용하지 않습니다. 그러나 최근 크로마토그래피 컬럼 기술의 발전으로 인해 적어도 부분적으로 더 낮은 검출 한계가 허용되었습니다. 레티노이드의 HPLC 분리 후 UV는 레티노이드의 특징적인 파장에서 흡수되는 화합물이 거의 없기 때문에 어느 정도 분석 특이성을 제공합니다. 또한, 레티노이드의 UV 검출은 어느 정도의 구조 의존적 최대 흡광도를 보여 잠재적으로 추가 정보를 제공합니다. UV의 이점에는 특히 MS 기반 검출 방법과 비교할 때 단순성과 비용 효율성이 포함됩니다. 단일 파장과 DAD는 시험관 내 레티노이드 분석과 풍부한 내인성 레티노이드(레티날, 레티놀, 레티노이드 에스테르)의 생체 내 정량화에 효과적이지만 일반적으로 레티노이드산의 내인성 생물학적 분석을 수행하는 데 필요한 감도가 부족합니다. 실제로 조직 내 내인성 ATRA의 농도는 DAD와 단일 파장 검출 모두에 대한 검출 한계 및 / 또는 정량 한계 보다 몇 자릿수 낮 습니다 . 286 , 287 , 288 , 289 , 290 , 291 , 292 , 293 , 294 , 295 , 320 , 321 , 322 , 323 , 324 ] .
형광 분광학 기반 검출기는 생물학적 샘플에서 레티놀과 그 유사체를 분석하기 위해 분광 광도계 검출기보다 더 높은 특이성을 제공합니다(여기 및 방출 파장을 모두 선택하기 때문에). 레티놀과 레티닐 에스테르는 강한 형광성을 나타내지만 대부분의 합성 레티노이드와 함께 레티날과 레티노산은 어떠한 형광도 나타내지 않습니다. 반면, 카로티노이드의 경우 극히 일부만이 감지할 수 있는 형광을 나타냅니다. 이러한 이유로 형광 검출과 결합된 분석 플랫폼은 일상적인 레티노이드 및 카로티노이드 분석을 수행하는 데 크게 활용되지 않습니다 [ 296 , 297 ].
ECD와 결합된 HPLC 방법은 향상된 감도를 제공하지만 MS 분석물질의 확실한 질량 식별이 부족합니다. 이는 매트릭스 화합물 및 기타 분석물질의 간섭에 영향을 받을 수 있으며 민감도는 용매, 전극 유형 및 흐름 특성에 의해 크게 영향을 받습니다[ 308 , 309 , 310 ].
GC-MS는 우수한 감도를 제공하지만 레티노이드산 분석을 위한 추가적인 유도체화 단계가 필요하며, 이는 종종 노동 집약적인 절차와 오류의 잠재적 원인이 됩니다. 단일 사중극자, LC-MS 기반 분석은 분석물질의 질량 식별을 제공하지만 삼중 사중극자 MS/MS 검출에서 제공하는 선택된 반응 모니터링(SRM) 또는 다중 반응 모니터링(MRM) 모드의 향상된 감도 및 특이성을 갖지 않습니다. 삼중 사중극자 LC-MS/MS는 유도체화나 명확한 질량 식별이 필요하지 않으면서도 충분한 감도와 특이성을 통해 레티노산의 가장 효과적인 정성-정량 분석을 용이하게 합니다. 내인성 ATRA의 양이 적으면 민감한 검출이 필요합니다. MS/MS는 현재 레티노산의 생물학적 분석에 사용되는 가장 민감한 방법이며 레티노산의 이성질체를 분리할 수 있는 LC 분리와 쉽게 결합됩니다. MS/MS는 MS에 비해 100~1000배의 백그라운드 감소를 통해 검출에 적합한 감도를 제공합니다. MS/MS는 또한 분석물질이 검출을 위해 모 이온 및 생성 이온 m/z 조건을 모두 충족하도록 요구함으로써 향상된 선택성을 제공합니다. MS/MS의 감도 및 배경 감소 이점을 통해 보다 신뢰할 수 있는 정성-정량 데이터를 사용하여 소량의 조직 및 생물학적 시료에 대한 분석을 수행할 수 있습니다. MS/MS 단편화에서 얻은 정보는 알려지지 않은 분자를 식별할 수도 있습니다[ 298 , 299 , 300 , 301 , 302 , 303 ].
5.2. 크로마토그래피 고려사항
레티노산 이성질체는 동위원소이고 UV 스펙트럼 프로파일이 겹치기 때문에 단일 사중극자 질량 및/또는 단일 파장 UV 검출로는 동시 용리될 수 있는 기하 이성질체를 구별할 수 없습니다. 여러 가지 도구적 방법론을 통해 레티노산의 내인성 이성질체를 분리할 수 있습니다. 이러한 이성질체를 분리하는 방법에는 순상 및 역상 분리 접근 방식이 모두 포함되며, MS/MS와의 결합 가능성이 더 높아 역상 분리 방식이 우세해졌습니다. 레티노산의 내인성 이성질체의 역상 분리에 기초한 방법은 주로 C18 고정상 또는 내장된 극성 그룹이 있는 결합 고정상을 사용하는 것을 포함합니다. 예를 들어, 결합상에 포함된 아미드는 극성 분석물질에 대한 크로마토그래피 컬럼의 선택성을 높이고 레티노산 이성질체 분리에 있어 기존 C18보다 성능이 더 우수한 것으로 보고되었습니다.
SFC 기기 방법론에서는 초임계 상태의 CO 2 를 주요 용리 용매로 사용합니다. 그런 다음 분석할 수 있는 샘플 극성의 범위를 확장하기 위해 소량의 변형제(대부분의 경우 알코올 또는 완충액이나 산/염기)를 첨가하여 용리 강도를 조절합니다. 역상 및 순상 용매와 비교하여 CO 2 는 불연성이고 저렴하며 일반적인 유기 용매와 섞일 수 있고 오염이 적습니다. 이것이 SFC가 "친환경" 크로마토그래피 기술로 간주될 수 있는 주된 이유입니다. 시스템 성능 측면에서 초임계 CO 2 는 점도가 낮고 확산성이 높아 평형화 및 분석 시간이 단축됩니다. 마지막으로 CO 2 는 190 nm 이상의 방사선에 대해 투명하므로 UV 및 형광 검출이 가능합니다. SFC의 주요 한계 중 하나는 이온성 화합물과 같은 극성이 높은 화합물은 분석하기 어렵기 때문에 시료 용해도입니다[ 304 , 305 , 306 , 307 ].
5.3. 다른 방법
위에서 언급한 도구적 분석 방법 외에도 레티노이드와 카로티노이드를 평가하기 위한 면역분석법을 기반으로 한 추가 방법도 개발되었습니다. 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)은 높은 시료 처리량으로 인해 가장 널리 사용되는 면역분석법입니다. 이러한 방법을 사용하면 다양한 샘플에서 비타민을 검출하는 데 필요한 분석 횟수를 대폭 줄일 수 있습니다. 이러한 방법은 일반적으로 비교적 단순한 구성의 샘플에 대해 일상적인 품질 관리를 수행해야 할 때 정당화됩니다. 이러한 방법의 장점은 사용의 단순성, 소형화 및 상대적으로 낮은 분석 비용을 포함합니다. 면역분석법은 바로 사용할 수 있고 처리량이 많은 분석에 비용 효율적이므로 일상적인 사용에 특히 유용합니다. 반면, 레티놀 유사체 사이에서 교차 반응을 보일 수 있기 때문에 특히 생리학적 수준에서 충분한 특이성이 부족할 수 있으며, 소규모 샘플 시리즈에는 시간과 비용이 많이 소요됩니다 [ 311 , 312 , 313 , 314 , 315 , 316 , 317 , 318 , 319 ].
5.4. 레티노산의 안정성에 대한 고려사항
레티노산은 온도가 조절되는 조건에서 보관하더라도 분해되기 쉽습니다. 따라서 내인성 레티노이드 수준의 인공적인 변화로 이어질 수 있으므로 기기 분석을 수행하기 전에 고품질 샘플 처리 프로토콜을 보장하기 위해 신중한 예방 조치를 취해야 합니다. 레티놀 및 레티닐 에스테르와 같은 더 풍부한 내인성 레티노이드는 저장으로 인한 분해에 덜 민감합니다.
조직 및 체액 내 레티노산을 분석할 때 일반적으로 고려해야 할 사항으로, 샘플은 균질화될 때까지 냉동 보관해야 합니다(샘플을 장기간 균질액으로 보관해서는 안 됩니다). 동시에 빠른 냉동 절차(예: 액체 질소 사용)를 권장하여 처리 및 보관 중에 샘플을 항상 빛 노출로부터 최대한 보호합니다. 조직 채취 또는 체액 수집 후 며칠 이내에 분석을 수행하는 것이 바람직하지만, 심각한 성능 저하 없이 최대 1~2주까지 연기할 수 있습니다. 1개월을 초과하는 기간 동안 보관된 대부분의 샘플은 측정 가능한 손실을 보일 수 있으며, 특히 레티노산의 경우 더욱 그렇습니다. 분석이 수행되기 전에 보관하는 경우 예비 분석물질 매트릭스 의존적 안정성 분석이 권장됩니다. 마지막으로, 안정성이 검증되지 않은 한 동결-해동 주기를 피해야 합니다.
6. 비타민 A 결핍
비타민 A 섭취 권장량은 개인의 연령에 따라 다르며 일반적으로 레티놀 활성 등가물(RAE)로 표시됩니다. 여기서 1 RAE는 레티놀 1μg, β-카로틴 12μg 및 α-카로틴 또는 β-24μg과 같습니다. 크립토크산틴 [ 325 ]. 어린이와 유아의 경우 권장 비타민 A 섭취량은 약 400~500RAE입니다. 성인 남성의 일일 권장 섭취량은 900RAE이고, 여성, 임산부 및 수유 중인 여성의 경우 권장 수준은 700~1300RAE이며, 수유 중인 여성의 경우 최고 수준입니다. 언급한 바와 같이, 적절한 비타민 A 수치는 태아의 올바른 발달과 나중에 신생아의 올바른 영양 공급을 위한 핵심 요소입니다[ 326 ].
6.1. 증상
비타민 A 결핍의 가장 특징적인 결과는 시력 장애입니다. 조기 시력 손상은 특히 빛이 감소된 조건에서 중요합니다. 극단적인 경우에는 장기간의 비타민 A 결핍으로 인해 결막과 각막 상피의 분화 능력이 상실되어 안구 상피 조직의 과각질화(안구건조증)가 발생하고 결국 영구적인 실명에 이를 수 있습니다. 이러한 상황은 개발도상국에서 실명의 가장 흔한 원인이다[ 142 , 144 ].
비타민 A 결핍으로 인한 상피 변형은 인체의 여러 시스템에 직접적인 영향을 미치고 체중 감소를 유발합니다. 호흡기계에서는 기관지 호흡 상피의 변화가 발생하고 조직이 감염되기 쉽습니다. 피부는 각질화될 수 있으며, 이후 구진성 발진과 땀샘의 각질화가 나타나면서 표피가 건조해집니다. 상피 변형은 비뇨생식계에서도 발생합니다. 생식계 수준에서는 정자 형성이 손상되고 고환 변성이 관찰될 수 있습니다. 위장관에서는 장의 잔세포 수가 감소하고, 상피 변형 및 췌관 상피화생이 발생합니다. 신경 병변도 보고되었습니다. 미각과 후각 기능은 또한 미각 감각을 담당하는 무코다당류 합성의 매개를 통해 비타민 A에 의해 부분적으로 매개되며[ 327 ], 이 조직의 각질화는 감각 상실을 초래합니다[ 328 , 329 , 330 ]. 손상된 상피로 인해 기도 감염 빈도가 높아지는 것 외에도 감염 및 염증에 대한 일반적인 감수성은 비타민 A 결핍의 다른 증상입니다. 영양실조가 이러한 현상의 원인이 됩니다 [ 331 ]. 염증이 있는 동안 영양 요구량이 증가하고 면역력이 손상됩니다[ 332 ]. 비타민 A 함량이 낮은 것 외에도 영양실조 어린이에게서 혈액 수송 단백질의 수준이 감소하여 비타민 A 약동학 및 후속 기능이 더욱 손상됩니다 [ 333 ]. 비타민 A는 철분 대사를 방해하는 것으로도 알려져 있습니다. 결핍은 신진대사 및 헴 합성 장애를 통해 철분 수준에 직접적인 영향을 미칩니다. 이는 어린이와 임산부에게 특히 중요합니다 [ 334 ]. 따라서 비타민 A 결핍은 빈혈을 유발할 수 있습니다. 발암에서 비타민 A의 역할은 4.2.1절 에 설명되어 있다 [ 125 ].
6.2. 원인과 역학
비타민 A 수치 부족은 레티놀 혈장 수치가 0.52μM 미만으로 감소하거나 간 농도가 5~20μg/g 미만인 경우 진단됩니다. 원인에 따라 일차적 결함과 이차적 결함으로 분류될 수 있습니다. 식단을 통해 비타민 A와 카로티노이드를 충분히 섭취하지 못하는 것이 결핍의 주요 원인입니다. 일반적으로 개발도상국에 존재합니다. 증상은 대개 영양실조로 이어지는 열악한 식습관에 따른 것입니다. 이차적 결핍은 지질 흡수 장애 및 담도 부전, 간경변, 만성 설사, 스프루, 크론병, 췌장 부전 등을 포함한 만성 질환과 관련이 있습니다.
비타민 A 결핍은 레티노이드 중독보다 전 세계적으로 더 널리 퍼져 있습니다 [ 335 ]. 균형 잡힌 식단은 일반적으로 필요한 생리학적 수준의 비타민 A를 제공합니다. 권장 수준에 도달하지 못하는 경우 비타민 A 보충이 필요합니다. 이는 영유아에게 특히 중요하며, 이러한 개입은 아동 이환율과 사망률을 감소시킵니다. 현재까지 개발도상국의 비타민 A 보충은 전 세계적으로 어린이 생존율을 향상시키는 데 가장 비용이 많이 드는 개입 중 하나로 간주됩니다. 왜냐하면 세계 유아 인구의 약 1/3이 비타민 A 저하증을 앓고 있는 것으로 계산되기 때문입니다[ 335 , 336 ]. 어린이 인구 외에도 개발도상국에서는 전체 임산부의 약 15%가 이 결핍증을 앓고 있습니다. 그 이유는 영양실조일 가능성이 매우 높습니다 [ 336 , 337 ]. 매년 약 500,000명의 어린이가 비타민 A 결핍으로 인해 조기 실명을 겪고 있습니다. 그러나 위에서 언급했듯이 결핍의 결과는 훨씬 더 크며 면역력 저하, 빈번한 호흡기 감염, 법랑질 저형성증, 피부 질환, 비뇨 생식기 및 생식 기관 결함 및 뼈 형성 이상을 포함합니다 [ 333 , 338 ]. 비타민 A 결핍이 건강에 미치는 영향을 고려할 때, 비타민 A 결핍이 치명적일 수 있다는 것은 이해할 수 있습니다. 개발도상국에서는 이 결핍으로 인해 연간 650,000명 이상의 어린이가 사망하는 것으로 추산됩니다.
비타민 A의 무증상 결핍도 나타날 수 있으며 일반적으로 야채와 고기가 부족한 식단에서 발생합니다. 이는 저개발 국가에서도 매우 관련성이 높지만 선진국에서도 발생할 수 있습니다. 또한 알코올 섭취와 같은 다른 요인도 신진대사와 비타민 A의 전반적인 수준에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 임산부의 경우 알코올 섭취는 태아 알코올 증후군의 원인으로 여겨지며, 부분적으로는 비타민 A 결핍으로 인해 최기형성을 유발합니다 [ 339 ]. 그러나 균형 잡힌 식단은 일반적으로 충분한 수준의 비타민 A를 제공하며 일반적으로 임신 중에도 보충이 필요하지 않습니다 [ 117 ].
특히 사하라 이남 아프리카와 남아시아에서 널리 퍼진 비타민 A 결핍으로 인해 이 지역에서 널리 소비되는 다양한 식품의 생물강화를 목표로 하는 많은 프로젝트가 개발되었습니다. 생물강화는 육종, 농경학, 유전적 변형 등 다양한 방법으로 달성됩니다. 프로젝트의 대상 식품에는 쌀, 옥수수, 고구마, 카사바, 바나나가 포함됩니다. 가장 잘 알려진 것은 쌀 1g당 최대 37μg의 베타카로틴을 함유한 형질전환 황금벼2이며, 이미 일부 국가에서 재배되고 있습니다[ 44 , 340 ].
7. 비타민 A의 치료적 사용
다양한 레티노이드(그림 1)은 다양한 치료법에 사용됩니다. 비타민 결핍증과 피부 질환의 잘 알려진 징후 외에도 레티노이드는 암 치료에 성공적으로 사용되었습니다 [ 6 , 7 , 185 , 187 , 193 , 341 , 342 ]. 대부분의 레티노이드는 일반적으로 경구용으로 사용 가능한 반면, 아시트레틴은 국소용으로 사용됩니다.
영양실조 외에도 레티놀 보충은 비타민 A 요구량이 크게 증가하는 홍역 치료에도 필요합니다. 소위 선진국에서는 거의 관련이 없지만, 이 감염은 여전히 개발도상국에서 주요 사망 원인 중 하나입니다. 따라서 이러한 상황에서 보충제를 투여하면 생존율이 크게 증가하고 시력 장애가 개선됩니다 [ 343 , 344 , 345 ]. 홍역 외에도 GIT 및 호흡기계와 관련된 다른 감염은 RBP 합성을 감소시켜 이차적으로 비타민 A의 순환 수준을 감소시킵니다. 레티놀 저장 또는 분포에 영향을 미칠 수 있는 상황(지방변, 담도 폐쇄, 간경화, 위절제술) , 레티놀을 이용한 장기 대체 요법이 필요합니다. 부상의 장기간 치유와 같이 레티놀 손실이 관찰되는 다른 상황에서도 보충 치료가 필요할 수 있습니다 [ 346 ].
FDA는 낭성 여드름과 일부 림프종 및 백혈병과 같은 여러 암을 치료하기 위해 ATRA를 승인했습니다 [ 6 , 187 , 341 , 347 , 348 ]. 그러나 최근에는 여러 고형암(간암, 폐암, 흑색종, 유방암, 전립선암)까지 적응증의 범위가 확대되고 있다[ 342 ]. 암 치료에 사용되는 다른 레티노이드는 벡사로텐과 알리트레티노인입니다. 중요한 것은 종양에 의한 ATRA 치료에 대한 내성이 나타나는 것이 일반적이라는 것입니다[ 193 , 349 ]. 반면, 벡사로텐은 RXR에 선택적으로 결합하여 유전자 발현 및 세포 증식을 조절할 수 있으며 피부 T세포 림프종 치료에 성공적으로 사용되었습니다[ 7 ]. 알리트레티노인은 다른 치료법이 실패한 카포시 육종에 사용되었습니다[ 350 ]. 이러한 합성 유도체의 주요 단점은 다른 레티노이드와 공유되는 다양한 부작용이며, 이 문제는 벡사로텐의 경우 더욱 악화될 수 있습니다.
ATRA는 체내에서 다양한 기능을 갖고 있으며 투여 방법에 따라 다양한 목적으로 치료적으로 사용될 수 있습니다. 국소제로 여드름과 광노화 치료에 투여할 수 있다[ 351 , 352 ]. 또한 ATRA의 항염증 효과도 이러한 효과에 기여할 수 있습니다 .
레티노이드는 건선, 광손상, 지루, 여드름, 어린선 등 피부 질환에 자주 사용됩니다. 이러한 목적으로 ATRA, isotretinoin, adapalene 및 acitretin이 일반적으로 표시됩니다 [ 5 , 354 , 355 , 356 , 357 ]. 그러나 이 약으로 치료를 받는 환자는 태양 노출 피하기, 같은 부위에 다른 국소 치료법 사용, 임신 지연 등 몇 가지 주의 사항을 고려해야 합니다. 여드름의 경우 이소트레티노인은 국소 살균제로서의 활성과 그로 인해 일반적으로 권장됩니다. 단핵구와 호중구에 대한 억제 특성과 피지선 리모델링 능력으로 인해 염증을 줄이는 능력.
아시트레틴은 단일요법으로도 건선에 효과적인 약제입니다. 또한 항염증 및 항 증식 효과로 인해 원판상 루푸스를 치료하는데도 사용됩니다 . 그러나 다른 레티노이드의 경우와 마찬가지로 부작용이 발생할 수 있습니다[ 3 ].
레티노이드의 다른 확장된 용도는 화장품 산업 및 식이 보충제로 발견됩니다[ 359 , 360 ]. 몇몇 스킨 크림에는 종종 레티닐 팔미테이트가 함유되어 있는데, 이는 흡수되어 레티놀로, 나아가 ATRA로 대사될 수 있습니다. 카로티노이드는 피부 보습 특성으로 인해 화장품 제제에도 널리 사용됩니다 . 카로티노이드는 또한 인간에게 잘 알려진 자외선 보호 효과가 있으며 태양 복사에 대한 스크린 역할을 합니다. [ 362 , 363 ]. 이 활동은 항산화 특성과 직접적으로 연관되어 있으며 여러 연구의 초점이 되어 왔습니다. 실제로, 카로티노이드, 특히 β-카로틴이 풍부한 식단은 햇빛에 노출되었을 때 어느 정도 저항성과 관련이 있었습니다[ 364 , 365 ].
레티노이드가 함유된 보충제의 섭취에 대해서는 사용 전 전문가와 상담해야 합니다. 중요한 것은 일부 연구에서 알츠하이머병 치료제로서 레티노이드의 잠재적 유용성을 지적했다는 것입니다[ 247 , 366 ].
8. 비타민과다증과 비타민 A 독성
비타민 A 독성은 다소 드문 질환이지만 비타민 A 섭취가 증가하거나 심지어 치료 목적으로 레티노이드를 투여한 후에도 발생할 수 있습니다. 이전에 명시된 바와 같이 레티노이드 독성은 경구 및/또는 국소 노출 후에 나타날 수 있습니다 [ 367 , 368 ].
혈장 내 레티놀의 혈중 농도가 2.09μM보다 높을 때 비타민과다증이 고려됩니다. 독성은 일반적으로 식이 보충제의 오용과 관련이 있지만 미리 형성된 비타민 A(간, 계란 등)가 풍부한 음식 섭취를 늘린 후에 나타날 수도 있습니다 [ 11 , 325 ]. 성인의 경우 비타민 A를 수개월 동안 하루 10mg, 어린이의 경우 하루 7.5~15mg을 장기간 섭취하면 만성 독성이 나타날 수 있습니다. 일반적으로 30mg/일(25,000~30,000IU/일) 미만 섭취 시 독성은 흔하지 않습니다[ 11 ]. 급성 비타민 A 독성은 일반적으로 성인의 경우 500mg/일, 어린이의 경우 100mg/일, 유아의 경우 30mg/일 이상 투여한 후에 나타납니다. 그러나 알코올 섭취량이 많거나 신부전증이 있는 개인에서는 이러한 기준 수준이 감소합니다 [ 90 , 112 ]. 또한, 비타민 A 보충제에서 경미한 부작용(묽은 변, 두통, 과민성, 발열, 메스꺼움 및 구토)이 관찰되었으며, 이는 드물며 일반적으로 비타민 A 섭취를 중단하면 빠르게 해결됩니다.
비타민 A 과다증은 여러 증상으로 나타날 수 있으며 이는 연령과 간 기능에 따라 달라집니다. 비타민 A를 갑자기 과도하게 섭취하면 급성 중독이 발생합니다. 급성 독성에서 관찰되는 주요 증상은 메스꺼움, 과민성, 식욕 감소, 구토, 시력 흐림, 두통, 탈모, 근육통, 유두부종, 출혈, 허약, 졸음 및 정신 상태 변화이다[ 369 , 370 ]. 이러한 증상은 매우 빈번한 반면, 두개내 고혈압은 거의 나타나지 않습니다. 두통, 시력 흐림, 혼돈 및 뇌내압 증가를 특징으로 하는 특발성 두개내 고혈압(가성 뇌종양)도 비타민 A를 과다 섭취하거나 이소트레티노인으로 치료받은 환자에게서 보고되고 있습니다 . 고중성지방혈증은 레티노이드 투여 후 발견되는 가장 흔한 생화학적 부작용입니다. 이는 치료 시작 후 몇 주 후에 나타납니다. 결국 이러한 상승된 트리글리세리드 수치는 간 손상을 초래하고, 결과적으로 섬유증과 간 성상 세포 활성화를 유발하여 돌이킬 수 없는 간 손상을 초래할 수 있습니다. 반면 경구 레티노이드는 입술 갈라짐, 두통, 홍조, 복통, 현기증 및 조정 상실을 유발할 수 있습니다 [ 371 , 372 ].
결과적으로 피지 생성이 감소하여 표피 두께가 감소하고 피부 장벽 기능이 변경됩니다. 탈모증을 포함한 이러한 증상 및 기타 피부 증상(피부 건조, 소양증, 전신 및 손가락 끝 균열)도 이러한 유형의 독성에서 나타나지만 일반적으로 치료를 중단하면 사라집니다. 만성환자의 경우 상기 급성 증상 외에 불면증, 갑상선기능저하증, 뼈파괴, 빈혈, 피로, 설사, 건조하고 소양증이 있는 피부, 피부 및 점막박리, 간비종대, 간비대, 고혈압, 섬유증, 경화증, 간경변 등이 나타날 수 있다. [ 138 , 267 ].
또한, 레티노이드의 국소 투여는 심각한 증상과 연관될 수 있습니다. 국소 레티노이드는 피부 발적(홍반), 피부 벗겨짐(표피의 과다 증식에 따른 이차적) 및 불편함을 유발할 수 있습니다. 다른 부작용으로는 일시적 색소침착 저하 또는 색소과다침착, 건선, 알레르기성 접촉 피부염 및 눈꺼풀 외반증(눈꺼풀이 바깥쪽으로 향함)이 있습니다[ 245 , 357 ].
중요한 것은 레티노이드 과다 복용이 소위 "레티노산 증후군"을 유발할 수 있다는 것입니다. 이 상태는 호흡 곤란, 흉막 및 심낭 삼출, 발열, 체중 증가, 부종, 심지어 다기관 부전을 동반한 급성 호흡곤란으로 나타납니다[ 373 ].
일반적으로 비타민과다증 치료는 비타민 섭취 중단을 기반으로 합니다. 대부분의 징후 및 증상(급성 레티노이드 독성, 고중성지방혈증, 피부 및 중추신경계 증상)은 섭취 중단 후 점차적으로 사라집니다. 그럼에도 불구하고 피부 박리와 같은 일부 증상은 몇 달 동안 뚜렷하게 남아 있습니다. Acetazolamide 투여는 두개 내압을 완화시킵니다. 그러나 되돌릴 수 없는 CNS 결과가 발생할 수 있습니다 [ 371 , 374 ]. 과다 비타민증에 따른 안구 건조증은 점안액으로 관리합니다.
레티노이드는 또한 기형을 유발합니다. 임산부의 레티노이드 투여로 인한 기형 유발 효과 중 일부에는 태아의 두개안면, 심장, 흉선 및 CNS 이상이 포함 됩니다 . 동물성 및 합성 유래의 경구용 레티노이드는 기형을 유발하므로, 합성 레티노이드로 치료를 받는 여성은 치료 중단 후에도 상당한 기간 동안 임신을 피해야 합니다. 어떤 경우에는 isotretinoin 치료 후 2년이 권장된다[ 119 ]. 그러나 치료에 의해 제공되는 이익이 위험보다 크고 항상 의학적 감독하에 있는 경우 임산부에서의 사용이 표시될 수 있습니다. 결핍 위험이 있는 어린이(5세 미만)의 경우 비타민 A 보충이 권장되며 이 환자 그룹의 사망률을 감소시키는 것으로 입증되었습니다. 간 및 신장 질환, 알코올 중독, 여드름으로 고통받는 환자의 경우 레티놀 수치를 모니터링해야 합니다. 비타민 A 보충제로 치료를 받는 환자의 경우 중성지방 수치를 주기적으로 조절해야 합니다. 간 효소 상승은 일반적으로 경미하고 가역적이지만 모니터링도 해야 합니다. 골질 모니터링은 이소트레티노인을 여러 과정으로 투여받는 환자나 장기간 치료를 받고 있는 환자에게만 권장됩니다. 환자에게 신장 질환의 병력이 있는 경우, 치료 기간 동안 신장 기능을 모니터링해야 합니다.
카로티노이드는 안전한 화합물로 간주됩니다. 심각한 독성은 매우 드뭅니다. 카로티노이드를 과도하게 섭취하면 피부색이 주황색/노란색으로 변합니다(카로티노이드증 또는 카로틴혈증). 이러한 증상은 완전히 되돌릴 수 있습니다. 카로티노이드 섭취를 중단하면 시간이 지나면 사라집니다. 진단적으로 이 상태는 공막 색소침착이 부족하여 황달과 구별됩니다. 그 이유는 위에서 언급한 프로비타민 A의 대사 조절 때문일 가능성이 높습니다. 그러나 카로틴혈증은 신증후군, 간 질환, 갑상선 기능 저하증 및 기타 질환의 출현과 거의 관련이 없습니다[ 376 ]. 반면에, β-카로틴 섭취량이 높은 흡연자 집단에서 심혈관 사망률이 증가하고 심지어 폐암 발생률이 증가했다고 보고한 핀란드 연구에서 논란의 여지가 있는 데이터가 발표되었습니다[ 197 ]. β-카로틴과 폐암 사이의 관계는 섹션 4.2.1 에도 설명되어 있습니다 .
9. 결론
인구의 상당 부분이 비타민을 포함한 다양한 미량 영양소가 함유된 건강 보조 식품 및 제제를 정기적으로 섭취합니다. 이러한 제제가 안전한 제품이라는 것이 일반적인 믿음이지만, 이러한 제품 사용으로 인해 매년 수천 건의 중독 사례가 보고됩니다. 비타민A가 좋은 예이다. 한편으로는 올바른 신체 기능을 위해 필요하지만, 다른 한편으로는 과다 섭취하면 여러 가지 독성 증상이 나타납니다.
인터넷 사용이 대중화되고 수많은 정보에 쉽게 접근할 수 있게 되면서 잘못된 정보가 널리 퍼질 위험이 있습니다. 주요 결과는 더 건강한 생활방식을 추구하는 사람들이 식이보충제를 오용할 위험이 높아진다는 것입니다. 이들 그룹 중 임산부, 어린이 및 노인은 건강에 해로운 영향을 미칠 수 있으므로 이러한 보충제를 복용하기 전에 우선적으로 전문가와 상담해야 합니다. 전형적인 예는 β-카로틴으로, 섭취량이 대부분 긍정적인 것으로 간주됩니다. 그러나 흡연자는 건강보조식품에 이 물질을 사용하는 것을 피해야 합니다. 반면, 비타민 A 특성을 지닌 다양한 약물의 투여는 여러 질병을 치료하는 데 유용하지만, 의료 전문가는 항상 그러한 적응증을 안내해야 합니다.
여러 가지 중요한 생리학적 과정에서 비타민 A의 중요성을 고려할 때 비타민 A의 결핍은 심각한 건강상의 문제를 야기할 수 있으며 심지어 가장 심각한 경우에는 사망에 이를 수도 있습니다. 동시에, 고용량 상황에서는 심각한 건강 문제를 일으킬 수 있습니다. 이 리뷰는 비타민 A를 둘러싼 지식을 복잡한 방식으로 요약했습니다. 주로 미량 영양소의 기원과 독성 결과에 관한 잘 확립된 지식 외에도 이 원고는 인체에서 기능하는 분자 경로와 인간 샘플에서 그 양을 평가하는 데 사용되는 최신 방법을 자세히 설명했습니다.
